阐明肝素识别并结合血清淀粉样蛋白A淀粉样纤维的机制

淀粉样疾病以正常可溶性蛋白质和多肽在重要器官中沉积为不溶性纤维为特征。淀粉样纤维与多种非纤维成分共沉积，包括硫酸乙酰肝素（HS）——一种在体外能促进多种无关蛋白质形成淀粉样沉积的糖胺聚糖。HS-淀粉样蛋白相互作用已被提出作为炎症相关淀粉样变性的治疗靶点，其中血清淀粉样蛋白A（SAA）的N端片段在肾脏和肝脏中沉积。这些相互作用的结构基础尚不明确。本研究利用外源性小鼠及人源SAA纤维的高分辨率冷冻电镜（cryo-EM）结构，通过分子对接、布朗动力学模拟和分子动力学模拟等计算方法，阐明高度硫酸化的HS模拟物——肝素如何识别并结合淀粉样蛋白纤维。研究结果表明，带负电荷的肝素链通过静电引导作用，沿着淀粉样纤维骨架中未补偿的带正电荷碱性残基形成的线性阵列结合。预测的肝素结合位点与SAA淀粉样蛋白冷冻电镜图中未鉴定密度的位置吻合，表明这些额外密度代表结合的HS。由于HS普遍存在于各类淀粉样沉积物中，我们的研究结果揭示了HS-淀粉样蛋白识别与结合的通用机制。