阐明肝素与血清淀粉样蛋白A淀粉样纤维的识别和结合机制

淀粉样疾病以正常可溶性蛋白质和肽在重要器官中作为不溶性纤维的病理性沉积为特征。淀粉样纤维与多种非纤维成分共沉积，包括硫酸乙酰肝素（HS），一种在体外促进许多无关蛋白质淀粉样形成的糖胺聚糖。HS-淀粉样相互作用已被提议作为炎症相关淀粉样变性的治疗靶点，其中血清淀粉样蛋白A（SAA）蛋白的N端片段沉积在肾脏和肝脏中。这些相互作用的结构基础尚不清楚。在这里，我们利用离体小鼠和人SAA纤维的冷冻电镜（cryo-EM）高分辨率结构，采用分子对接、布朗动力学模拟和分子动力学模拟的计算研究，阐明肝素（一种高度硫酸化的HS模拟物）如何识别并结合淀粉样蛋白纤维。我们的结果表明，带负电荷的肝素链通过静电引导与淀粉样纤维脊上未补偿的正电荷碱性残基的线性阵列结合。预测的肝素结合位点与在SAA淀粉样蛋白的冷冻电镜图中观察到的不明密度的位置匹配，表明这些额外密度代表结合的HS。由于HS组成性地存在于各种淀粉样沉积物中，我们的结果表明HS-淀粉样识别和结合的共同机制。