罕见的胚系结构变异增加儿童实体瘤风险

引言：颅外实体瘤占每年所有新发儿童癌症诊断的三分之一，是儿童发病和死亡的主要原因。这些癌症的体细胞驱动因素已被先前的研究详细刻画，但生物医学界对这些肿瘤发展的最早危险因素缺乏可比的理解。由于这些癌症发病年龄早、肿瘤突变负荷低，胚系遗传因素被认为在疾病发病机制中起重要作用，但目前公认的易感基因仅占所有诊断的10%至15%。识别儿童实体瘤中更多的胚系危险因素可能有助于更深入地理解核心肿瘤发生生物学，并最终有助于更明智的临床管理和治疗决策。 理由：既往大多数儿童实体瘤胚系遗传研究聚焦于短变异，特别是单核苷酸变异和蛋白编码区中的小插入或缺失。结构变异（SVs）是一类相对研究不足的胚系变异，涉及≥50个核苷酸的重排。我们假设罕见的胚系SV有助于儿童实体瘤易感性，因此开展了一项研究，以评估它们在神经母细胞瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤的编码和非编码基因组区域的影响。我们分析了来自1765名受影响患者、其943名未受影响父母和6665名成人对照的胚系基因组测序数据，并统计比较了儿童患者与成人对照中罕见胚系SV的模式。 结果：我们发现每个基因组中位有7275个胚系SV。总体而言，神经母细胞瘤和尤因肉瘤三人组中从头胚系SV的发生率与一般人群相当（约每基因组0.2个），且从头SV显著更大，更可能具有基因破坏性。我们发现，超过1百万个核苷酸的超罕见胚系缺失或重复是儿童实体瘤的性别偏向性危险因素，在男性患者中相对于无癌对照富集4倍。通过实施全类别关联研究框架，我们发现突变约束基因中的胚系SV在神经母细胞瘤患者中富集，影响DNA损伤修复基因的SV在尤因肉瘤和神经母细胞瘤中均富集。将这些破坏基因的SV与基因表达数据交叉检查发现，患者中的SV倾向于破坏在其癌症起源组织中高表达的基因，并且这些SV引起的表达失调在患者的肿瘤中表现出来。在整个队列中，我们还鉴定出数十个影响已确立的癌症易感基因的胚系SV，例如神经母细胞瘤中的PHOX2B和BARD1，以及尤因肉瘤中的范可尼贫血基因，表明胚系SV分析可以发现单个患者基因组中新的临床相关发现。最后，我们发现重叠染色质结构域边界的超罕见SV在神经母细胞瘤中相对于成人对照富集，而在尤因肉瘤中则不然。这表明蛋白编码基因之外的罕见非编码SV亚群可能有助于某些儿童实体瘤的发病机制。 结论：总体而言，我们的结果表明，跨越编码和非编码位点的罕见胚系SV是儿童实体瘤的重要危险因素。我们观察到神经母细胞瘤中的SV效应强于尤因肉瘤，这与神经母细胞瘤明显更早的发病年龄一致。我们估计罕见SV对这些癌症的易感性贡献为1.1%至5.6%，这强调了罕见胚系SV在儿童实体瘤缺失遗传力中的适度而重要的作用。我们的工作支持将胚系SV纳入与儿童实体瘤易感性相关的临床实践和研究中。