AKT/FOXO1轴连接TIE2突变静脉畸形中内皮细胞与周细胞的交互作用

背景：静脉畸形（VMs）多数与内皮细胞（ECs）酪氨酸激酶受体TIE2的激活突变相关，其特征表现为静脉扩张且不成熟，平滑肌细胞（SMCs）覆盖稀少。然而，导致VMs的ECs与SMCs相互作用的潜在机制尚未完全阐明。方法：本研究通过SNP测序筛选了5例诊断为VMs且携带TIE2-L914F突变的患者，并采用免疫组化比较了TIE2突变静脉与正常静脉中血小板衍生生长因子β（PDGFB）和α-SMA的表达。在体外，我们构建了表达TIE2-L914F的人脐静脉内皮细胞（HUVECs），并对未转染及转染的ECs进行了BrdU、CCK-8、transwell和小管形成实验。随后研究了雷帕霉素（RAPA）对细胞特性的影响。接着建立共培养体系，探讨AKT/FOXO1/PDGFB在调控突变ECs与SMCs间交互作用中的角色。结果：与正常静脉相比，携带TIE2-L914F突变的VMs中PDGFB和α-SMA表达降低。TIE2突变ECs表现出增强的细胞活力和运动能力，但小管形成能力下降，而这些表型可被雷帕霉素逆转。机制上，RAPA通过抑制AKT-mTOR通路改善突变ECs的生理功能，同时促进FOXO1的核定位及突变ECs中PDGFB的表达，进而改善ECs与SMCs之间的旁分泌相互作用。此外，TIE2突变ECs显著加速了SMCs从收缩表型向合成表型的转化，而RAPA能够阻止SMCs的表型转化。结论：我们的数据揭示了AKT-mTOR/FOXO1通路在突变ECs与SMCs间调控静脉形态发生异常中先前未知的机制联系，AKT/FOXO1轴可能成为恢复TIE2突变所致VMs的潜在治疗靶点。视频摘要。