中美洲肾病的遗传风险因素

中美洲肾病(MeN)是一种进行性肾脏疾病，主要发现于中美洲太平洋沿岸、无典型肾脏疾病危险因素的年轻男性农业工人中。虽然环境暴露因素被普遍认为是导致MeN的原因，但我们假设遗传因素也起着重要作用。我们开展了一项全基因组关联研究，比较了MeN患者与肾功能正常个体。研究发现，美洲原住民血统与MeN风险增加显著相关。同时，我们在OPCML基因（编码一种与阿片受体结合的蛋白）中鉴定出候选变异，这些变异与MeN患病风险降低约六倍相关（对照组等位基因频率0.029，病例组0.005，OR=0.16；P=4×10-8）。携带保护性OPCML变异的甘蔗工人尿液渗透压显著升高，提示其对抗低血容量的能力更强。Opcml基因敲除小鼠实验显示，OPCML在体液平衡和温度调节中发挥作用，这与我们在人类中的发现一致。我们的数据表明，对热应激和脱水的遗传易感性差异是中美洲肾脏疾病高发的重要原因。