西咪替丁不抑制5-氨基乙酰丙酸合酶或血红素加氧酶活性：对急性间歇性卟啉症和红细胞生成性原卟啉症治疗的启示

急性间歇性卟啉病（AIP）的特征是急性神经内脏发作，由肝脏5-氨基酮戊酸合成酶1（ALAS1）的诱导引发。在红细胞生成性原卟啉病（EPP）中，由于骨髓红细胞系细胞中光反应性卟啉的过度产生（该处血红素合成主要由ALAS2同工酶驱动），日晒会导致皮肤光敏性。基于有限的病例报告，西咪替丁被认为对AIP和EPP的治疗均有效。有观点提出，西咪替丁分别通过抑制肝脏和骨髓中的ALAS活性对AIP和EPP起作用，同时它也可能抑制血红素分解代谢酶——血红素加氧酶（HO）的肝脏活性。本文中，我们发现西咪替丁并未显著调节野生型小鼠肝脏或骨髓中内源性ALAS或HO的活性或表达。此外，在AIP小鼠模型诱导的急性发作期间，西咪替丁未能有效降低肝脏ALAS活性或表达，也未能降低推测具有神经毒性的卟啉前体——5-氨基酮戊酸（ALA）和胆色素原（PBG）的血浆浓度，而这些指标在急性发作期间均显著升高。这些结果表明，西咪替丁并非治疗急性发作的有效药物，并提示其对EPP的潜在临床益处并非通过抑制ALAS实现。