通过无创基因组分析定义的独特霍奇金淋巴瘤亚型

恶性霍奇金和里德-斯特恩伯格细胞的稀缺性阻碍了经典霍奇金淋巴瘤（cHL）基于组织的全面基因组分析。相比之下，由于循环肿瘤DNA（ctDNA）水平相对较高1-4，液体活检在cHL分子分析方面显示出潜力。本文研究表明，在大多数病例中，血浆中突变的比例超过了整体肿瘤中的比例，这使得cHL尤其适合进行无创分析。利用cHL肿瘤的单细胞转录谱，我们证明了霍奇金和里德-斯特恩伯格细胞ctDNA的释放受DNASE1L3调控，其肿瘤微环境来源表达的增加驱动了高ctDNA浓度。基于这一发现，我们对366名患者进行了全面分析，揭示了两种具有特征性临床和预后相关性以及不同转录和免疫学特征的cHL基因组亚型。此外，我们鉴定了一类新型的截短型IL4R突变，这些突变依赖于IL-13信号传导，并可通过IL-4Rα阻断抗体进行靶向治疗。最后，利用PhasED-seq5技术，我们证明了治疗前和治疗期间ctDNA水平在纵向优化cHL风险预测以及检测影像学隐匿性微小残留病灶方面的临床价值。综上所述，这些结果支持无创策略在cHL基因分型和动态监测中的应用，以及捕获具有诊断、预后和治疗潜力的分子学不同亚型。