由IL-21驱动的克隆扩增、甲状腺毒性效应CD8+ T细胞促进检查点抑制剂甲状腺炎

自身免疫毒性发生在高达60%接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的癌症患者中，并代表扩大这些治疗使用的一个日益增长的临床挑战。迄今为止，人类免疫相关不良事件（IRAEs）的免疫病理研究依赖于循环外周血细胞取样，而非受累组织。在本研究中，我们直接获取了患有ICI甲状腺炎（最常见的IRAEs之一）个体的甲状腺标本，并将其免疫浸润与患有自发性自身免疫性桥本甲状腺炎（HT）或无甲状腺疾病的个体进行比较。单细胞RNA测序揭示了一个在ICI甲状腺炎中占主导、克隆扩增的甲状腺浸润性细胞毒性CXCR6+ CD8+ T细胞（效应CD8+ T细胞）群体，但在HT或健康对照中不存在。此外，我们发现白介素（IL）-21——一种由甲状腺内滤泡辅助性T（Tfh）细胞和外周辅助性T（Tph）细胞分泌的细胞因子——作为这些甲状腺毒性效应CD8+ T细胞的驱动因子发挥关键作用。在IL-21存在下，人CD8+ T细胞获得激活的效应表型，上调细胞毒性分子干扰素（IFN）-γ和颗粒酶B，增加趋化因子受体CXCR6的表达，并具有甲状腺毒性能力。我们使用IRAEs小鼠模型在体内验证了这些发现，并进一步证明遗传性缺失IL-21信号传导可保护接受ICI治疗的小鼠免受甲状腺免疫浸润。总之，这些研究揭示了发生IRAEs个体的机制和候选治疗靶点。