DPP9缺陷：一种可通过降低NLRP1/IL-1信号来挽救的炎症小体病

二肽基肽酶9（DPP9）是NLRP1的直接抑制剂，但其在体内如何影响炎症小体调控尚未明确。在此，我们报道了三个家族，其成员出现免疫相关缺陷、生长不良、全血细胞减少和皮肤色素异常，这些症状与DPP9双等位基因罕见变异共分离。利用患者来源的原代细胞和生化实验，这些变异被证明表现为功能减退或敲除等位基因，未能抑制NLRP1。值得注意的是，在小鼠中，去除Nlrp1a/b/c、Asc、Gsdmd、Il-1r（但非Il-18）的单个拷贝，足以挽救Dpp9突变新生儿的致死性。类似地，在斑马鱼中，失活asc（NLRP1炎症小体的必需下游接头）可部分挽救dpp9缺陷。这些实验提示，DPP9缺陷的有害后果主要由经典NLRP1炎症小体和IL-1β信号的异常激活驱动。总之，我们的结果描绘了一种由NLRP1活性增加驱动的DPP9缺陷的孟德尔疾病，这一点已在患者细胞和两种疾病动物模型中得到证实。