一种潜在天花治疗药物Brincidofovir在致死性猴痘病毒动物模型中的药代动力学和疗效

天花由天花病毒（VARV）引起，于1980年被消灭；然而，天花病毒生物恐怖威胁仍然存在，因此需要随时可用的治疗方法。当前的防范活动认识到口服抗病毒药物的重要性，并推荐采用具有不同作用机制的治疗方法。猴痘病毒（MPXV）与天花病毒密切相关，引起高度相似的临床人类疾病，可作为天花抗病毒药物检测的替代物。草原犬鼠MPXV模型已被表征并用于研究抗痘病毒治疗药物的疗效，包括最近批准的TPOXX（tecovirimat）。Brincidofovir（BCV；CMX001）已显示出对双链DNA病毒（包括痘病毒）的抗病毒活性。为了确定BCV口服给药后在草原犬鼠体内的暴露量，进行了药代动力学（PK）研究。对BCV血浆浓度的分析表明存在变异性，这可能归因于动物的异质性。为了确定BCV在MPXV草原犬鼠模型中的疗效，在接种日第0天（ID0）通过鼻内攻击动物，使用9×10^5空斑形成单位（PFU；90%致死剂量[LD90]）。根据BCV治疗相对于接种日的开始时间（ID-1、ID0或ID1）将动物分组。观察到疗效趋势取决于治疗开始时间（ID-1时为57%，ID0时为43%，ID1时为29%），但低于在其他动物模型中观察到的疗效。PK数据分析显示，BCV血浆暴露量（最大浓度[Cmax]）和最后可定量浓度的时间（AUClast）低于给予相同剂量的其他动物模型，表明亚最佳的BCV暴露量可能解释了较低的生存保护效果。重要性 在当前正在进行的2019冠状病毒病（COVID-19）大流行期间，针对高传播性、高死亡率病毒的防范活动受到重视。天花由天花病毒（VARV）感染引起，具有高度传播性，估计死亡率为30%。通过强化疫苗接种运动，天花于1980年被宣布消灭，个人的常规天花疫苗接种停止。目前的全球人口对VARV几乎没有免疫力。如果天花重新出现，全球后果将是灾难性的。FDA最近批准一种天花抗病毒药物（tecovirimat）是生物威胁防范的成功一步；然而，正痘病毒可能对治疗产生耐药性，表明需要多种治疗方法。我们的论文详细介绍了研究性天花药物brincidofovir在猴痘病毒（MPXV）动物模型中的疗效。由于brincidofovir尚未在体内针对天花进行过测试，因此使用相关病毒MPXV进行研究对于了解其在天花爆发事件中是否具有保护作用至关重要。