超声抑制TRPA1依赖性星形胶质细胞反应性在路易体痴呆模型中赋予神经保护

背景：路易体痴呆（LBD）的病理特征包括神经元α-突触核蛋白（α-syn）积累和认知脑回路中的星形胶质细胞过度活化。超低强度超声（ULIUS）通过瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）调节星形胶质细胞功能，并已被研究用于神经退行性疾病的治疗应用。方法：在α-syn预成纤维（PFFs）处理的原代培养星形胶质细胞和神经元-胶质细胞共培养物中，以及通过海马α-syn PFF注射到神经元α-syn-A53T转基因小鼠中诱导的LBD模型中，评估了ULIUS的治疗效果和机制。在病理条件下，用ULIUS或药理学TRPA1拮抗剂调节星形胶质细胞TRPA1，以确定钙反应和Trpa1及炎症相关基因的转录调控。在LBD小鼠脑中，进行了路易样包涵体、神经变性和炎症的神经病理学分析，有或无ULIUS。使用Barnes迷宫评估空间学习和记忆。结果：重复经颅ULIUS应用在长期使用中是安全的，与长时间较强超声不同，不会引起海马炎症或神经变性。它还阻止了神经炎症和路易样病理，挽救了LBD小鼠的认知障碍。ULIUS消除了LBD小鼠脑中α-syn诱导的TRPA1、toll样受体2（TLR2）、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的升高。机制上，ULIUS和TRPA1抑制剂均阻断了α-syn PFF处理的星形胶质细胞中持续的TRPA1依赖性钙增加和炎症相关转录本的表达。结论：我们的发现为α-syn诱导的星形胶质细胞病理中TRPA1-TLR2相互信号通路提供了机制见解，并强调了聚焦经颅ULIUSm对星形胶质细胞治疗LBD的疾病修饰潜力。这项研究建立了一种新的治疗策略，以减轻与LBD相关的神经炎症和认知衰退。其长期安全性的证明进一步支持ULIUS作为一种有前景的治疗策略。