超声波抑制TRPA1依赖性星形胶质细胞反应性在路易体痴呆模型中的神经保护作用

背景：路易体痴呆（LBD）的病理特征包括认知相关脑回路中神经元α-突触核蛋白（α-syn）的积累和星形胶质细胞的过度活化。超低强度超声（ULIUS）可通过瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）调节星形胶质细胞功能，并已在神经退行性疾病治疗应用中被研究。方法：在经α-syn预形成纤维（PFFs）处理的原代培养星形胶质细胞及神经元-胶质细胞共培养体系，以及通过海马注射α-syn PFF至神经元表达α-syn-A53T的转基因小鼠构建的LBD模型中，评估ULIUS的治疗效果及机制。在病理条件下使用ULIUS或TRPA1药物拮抗剂调节星形胶质细胞TRPA1，检测钙反应及Trpa1与炎症相关基因的转录调控。对LBD小鼠脑组织进行路易样包涵体、神经退行性变和炎症的神经病理学分析，比较ULIUS治疗组与未治疗组。空间学习记忆能力通过巴恩斯迷宫评估。结果：重复经颅ULIUS应用在长期使用中安全性良好，与长时间高强度超声不同，未引起海马炎症或神经退行性变。ULIUS还能预防神经炎症和路易样病理改变，挽救LBD小鼠的认知损伤。在LBD小鼠脑中，ULIUS消除了α-syn诱导的TRPA1、Toll样受体2（TLR2）、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的升高。机制上，ULIUS和TRPA1抑制剂均能阻断α-syn PFF处理的星形胶质细胞中持续的TRPA1依赖性钙离子升高及炎症相关转录物的表达。结论：本研究揭示了α-syn诱导的星形胶质细胞病理中TRPA1-TLR2双向信号通路的机制，并强调了聚焦经颅ULIUS靶向星形胶质细胞治疗LBD的疾病修饰潜力。该研究建立了一种缓解LBD相关神经炎症和认知衰退的新型治疗策略。其长期安全性的证实进一步支持ULIUS作为一种前景广阔的治疗策略。