将有害抗体表位重新定位为脓毒症和类风湿关节炎的靶向治疗

背景：脓毒症和类风湿关节炎是不同但机制相关的疾病，通常由失调的炎症反应驱动。在此，我们探讨了一个反直觉的假设，即来自有害的抗四连接素抗体的表位可能具有未预见的治疗潜力。方法：通过将mAb9的表位定位到P2，一个对TN保护功能至关重要的区域，我们开发了P2-1，一种水溶性衍生物，作为靶向治疗。随后，我们采用脓毒症和关节炎的动物模型，通过评估脓毒症存活率、关节炎严重程度、疼痛敏感性和关节组织学，评估了P2、P2-1和一种前组织蛋白酶L中和抗体的治疗效果。同时，我们利用表面等离子体共振分析和计算模型来检查P2-1/高迁移率族蛋白B1的相互作用。最后，我们使用原代人外周血单个核细胞阐明了P2-1对HMGB1诱导的pCTS-L和其他细胞因子及趋化因子释放的影响。结果：P2-1显著提高了脓毒症模型中的存活率并减少了全身炎症，在类风湿关节炎模型中减轻了关节炎严重程度和疼痛敏感性，即使在疾病发作后进行治疗性给药也是如此。机制上，P2-1对HMGB1表现出高亲和力结合，并选择性地抑制HMGB1诱导的组织蛋白酶L mRNA上调和人免疫细胞分泌pCTS-L，关键是不干扰其他HMGB1诱导的细胞因子和趋化因子。我们通过证明中和抗体赋予有效的抗关节炎作用，减少关节炎症、疼痛和结构损伤，进一步验证了pCTS-L作为治疗靶点。结论：我们的发现引入了一种范式转变的药物发现策略，将来自有害抗体作用的见解转化为针对HMGB1-pCTS-L轴的靶向治疗。这种方法不仅提供了P2-1作为一种有效的疗法，而且确立了pCTS-L在脓毒症和类风湿关节炎等炎症性疾病中的关键介质作用。