患者筛选与基线评估
评估患者是否适合接受基因治疗，并记录基线疾病状态。
评估6例婴儿型胱氨酸病成人患者，包括病史、基因突变、肾功能、合并症及用药情况。
关于丁香通
公司信息
个人用户
企业机构
无忧采购 轻松科研
- 移动端
造血干细胞基因治疗胱氨酸病
Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cystinosis
实验完整度
高包含体外细胞产品制造与转导、临床患者干预、安全性与疗效终点评估、分子生物标志物检测等多个独立证据层级，并包含功能验证（白细胞胱氨酸下降）和机制验证（VCN、CTNS表达、多克隆整合分析）。
主要模型
6例婴儿型胱氨酸病患者（20-46岁） 自体CD34+造血干祖细胞经慢病毒载体转导的CTNS-RD-04产品
重点核对
6例患者（5男1女，年龄20-46岁）均接受CTNS-RD-04输注 清髓预处理：白消安目标AUC 85-90 mg·h/L；实际范围81.8-90 mg·h/L 细胞剂量范围：3.63×10^6至9.59×10^6 CD34+细胞/kg 载体拷贝数（VCN）：0.59-2.91拷贝/二倍体基因组 口服半胱胺在输注前2周停用，半胱胺滴眼液在清髓后1个月停用
摘要
胱氨酸病是一种多系统溶酶体贮积症，由编码溶酶体跨膜胱氨酸转运体 cystinosin 的 CTNS 基因突变引起。在胱氨酸病中，胱氨酸在所有器官的溶酶体中积累。半胱胺可以延缓但不能阻止疾病进展。这项1/2期开放标签临床研究正在评估 CTNS-RD-04 的初步安全性，CTNS-RD-04 由携带 CTNS cDNA 的慢病毒载体转导的自体 CD34+ 细胞组成。次要结局是白细胞胱氨酸水平和其他胱氨酸贮积清除指标的有效性。在输注 CTNS-RD-04 之前停用口服半胱胺，在清髓后一个月停用半胱胺滴眼液。6名参与者（20至46岁）接受了 CTNS-RD-04 治疗，并随访了29至63个月。CTNS-RD-04 细胞剂量为 3.63×10^6 至 9.59×10^6 个 CD34+ 细胞/千克，载体拷贝数（VCN）为 0.59 至 2.91 拷贝/二倍体基因组。所有患者均有持续且高度多克隆的造血重建；24个月时的 VCN 为 0.51 至 2.67 拷贝/二倍体基因组。共发生216起不良事件，多为轻度或中度；这些事件在很大程度上与手术过程和潜在疾病一致。未观察到单克隆扩增的证据。次要结局白细胞胱氨酸水平与基线相比有所下降，但患者4除外，其 VCN 最低。在这项针对胱氨酸病的离体基因治疗策略的小型研究中，显示了可接受的安全性特征。不良事件主要与清髓方案和潜在疾病特征一致。治疗后白细胞胱氨酸水平有所下降。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 评估自体CD34+细胞经慢病毒载体携带CTNS cDNA（CTNS-RD-04）离体基因治疗胱氨酸病的初步安全性和有效性。
- 核心机制
- 基因修饰的造血干细胞移植后，通过持续多克隆植入和CTNS基因表达，降低白细胞及组织中的胱氨酸水平，实现交叉校正。
- 主要证据
- 6例患者中的随访数据显示，VCN和CTNS表达稳定，白细胞和粒细胞胱氨酸水平下降，皮肤和角膜晶体减少，且未见克隆扩增。
- 研究意义
- 该研究为CTNS-RD-04治疗胱氨酸病提供了安全性依据，支持其继续临床开发，可能成为该病的一种治疗进展。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
自体CD34+细胞采集与基因修饰
获取基因修饰的自体造血干细胞产品。
使用G-CSF和plerixafor动员后，进行白细胞分离术，正选CD34+细胞，并用慢病毒载体（pCCL-CTNS或pCDY-CTNS）转导，部分患者转导时加入LentiBOOST®。
清髓预处理与CTNS-RD-04输注
为基因修饰细胞植入提供空间。
患者接受白消安清髓预处理，随后静脉输注CTNS-RD-04。
安全性与疗效评估
评估基因治疗的安全性和初步疗效。
监测不良事件、血液学恢复、载体拷贝数、CTNS表达、白细胞及粒细胞胱氨酸水平、各组织胱氨酸晶体、肾功能、甲状腺功能、眼部及神经肌肉评估。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| CD34+细胞分选与转导 | LentiBOOST® | Sirion Biotech | -- |
| 清髓预处理 | 白消安 | -- | -- |
| 动员 | 粒细胞集落刺激因子 | -- | -- |
| 普乐沙福 | -- | -- | |
| 基因修饰 | pCCL-CTNS | -- | -- |
| pCDY-CTNS | -- | -- | |
| 临床评估 | 韦氏简明智力量表 | -- | -- |
| Beery视觉运动整合测验 | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 患者筛选与基线 | 患者的年龄、性别、基因突变、肾功能分期、肾移植史、半胱胺用药情况 阅读提示：参见Table 1和表S1-S3 |
| 细胞产品制造 | 动员方案（G-CSF天数、plerixafor天数）、CD34+细胞目标产量、慢病毒载体类型、是否使用LentiBOOST®及其浓度 阅读提示：Methods中的Cell Product Manufacturing and Transplant及补充附录 |
| 清髓预处理 | 白消安目标AUC、实际AUC范围 阅读提示：Methods中的Study Design and Oversight和Results中的Patients and Treatment及表S2 |
| CTNS-RD-04输注 | 输注细胞剂量（CD34+细胞数/kg）、载体拷贝数（VCN）、输注前停用半胱胺的时间 阅读提示：Methods中的Study Design and Oversight和Results中的Patients and Treatment及表S2 |
| 疗效评估 | 白细胞胱氨酸和粒细胞胱氨酸的测定方法、T细胞亚群比例、VCN及CTNS表达、晶体定量方法、肾功能和甲状腺功能检测 阅读提示：Methods中的End Points及图2、图1、图S4-S7和表S8 |
| 安全性评估 | 不良事件分级与归因、载体整合位点分析、克隆扩增标准 阅读提示：Methods中的End Points和表2 |