偏头痛诱导的耳蜗损伤通过CGRP信号触发ZBP1介导的PANoptosis

目的：偏头痛中听力异常的结果在很大程度上仍未探索，尤其是在外周结局方面。本研究旨在探讨偏头痛如何诱导外周听觉损伤，以及降钙素基因相关肽（CGRP）在内耳中的作用，这可能有助于偏头痛的精确亚型分型和靶向听觉保护治疗。方法：通过间歇性注射硝酸甘油建立慢性偏头痛（CM）小鼠模型，并通过机械和热伤害性测定进行验证。通过Western blotting和免疫荧光评估CGRP信号。在CM和CGRP阻断（Rimegepant治疗）组中，使用听性脑干反应（ABR）和畸变产物耳声发射（DPOAE）评估听觉功能。耳蜗组织的RNA测序确定了失调的信号通路，随后在体外使用HEI-OC1听觉细胞和在体内内耳中进行了验证。结果：重复注射硝酸甘油诱导持续的机械和热痛觉过敏，证实模型建立成功。CGRP及其受体显著上调，尤其是在外毛细胞（OHCs）中。CM小鼠表现为ABR、DPOAE阈值升高和OHC损伤，这些均由Rimegepant治疗缓解。CGRP过度刺激诱导HEI-OC1细胞线粒体应激和mtDNA泄漏。胞质mtDNA泄漏激活了ZBP1介导的PANoptosis通路，导致OHC损伤。作为概念验证，ZBP1敲低和PANoptosis抑制在体内和体外均减轻了细胞损伤和听力缺陷。结论：我们证明了OHCs是CM诱导的、CGRP介导的外周听力损伤的关键靶点。CGRP通过触发一系列细胞内应激和炎症通路发挥其致病作用，最终导致细胞死亡。这些发现为偏头痛诱导的听力损失亚型提供了表型基础，为听觉保护策略铺平了道路。