巨噬细胞Mtdh缺失通过增加血栓反应蛋白-1产生差异调节肿瘤生长和转移

目的：Metadherin（MTDH）是一种公认的致癌基因，参与多种癌症的进展与转移。然而，其在肿瘤进展过程中于巨噬细胞中表达的生物学功能仍需进一步研究阐明。方法：将小鼠结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞分别皮下及静脉注射至髓系特异性Mtdh敲除小鼠体内，以评估肿瘤生长及肺转移情况。通过质谱分析、免疫荧光染色、癌症基因组图谱（TCGA）结肠腺癌和黑色素瘤队列数据分析及蛋白质印迹法，检测巨噬细胞Mtdh敲除对血管生成和纤维化的影响。采用血小板反应蛋白（TSP-1）阻断肽抑制转化生长因子β1（TGF-β1）激活，以在体内外抑制纤维化。利用基因表达综合数据库的RNA测序数据、ELISA、免疫共沉淀、染色质免疫沉淀实验、实时定量PCR及蛋白质印迹法探究分子机制。结果：Mtdh缺陷的巨噬细胞抑制了肺转移，但意外地促进了两种癌细胞类型的皮下肿瘤生长。这种不一致效应归因于血管生成抑制剂TSP-1的产量增加，该蛋白同时通过激活TGF-β1调控纤维化。巨噬细胞中Mtdh敲除抑制了肺转移灶和皮下肿瘤的血管生成，而纤维化增强仅见于皮下肿瘤。在TCGA结肠腺癌数据中，较高的TSP-1表达与晚期病理T分期及癌症相关成纤维细胞丰度相关。此外，巨噬细胞中Mtdh缺失诱导肿瘤细胞内潜伏TGF-β1的激活，通过TSP-1/TGF-β1轴促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、纤维化及意外的肿瘤生长。机制上，MTDH缺陷导致鼠双微体-2（MDM2）核内滞留，破坏MDM2-p53相互作用，并增强p53依赖的TSP-1转录。结论：本研究发现巨噬细胞Mtdh缺失通过TSP-1介导的抗血管生成作用或TSP-1/TGF-β1介导的促纤维化作用，不一致地调控肿瘤转移与生长。因此，本研究为肿瘤生长与转移不一致性的潜在机制提供了新的见解。