SOD1介导的ALS中核质转运受损

背景：核质转运（NCT）受损已成为多种神经退行性疾病（包括肌萎缩侧索硬化症（ALS））的共同致病机制。尽管编码超氧化物歧化酶1（SOD1）的基因突变约占家族性ALS病例的20%，但突变SOD1积累对NCT的影响仍不清楚。方法：利用体外和体内模型、患者来源的成纤维细胞以及携带SOD1突变的ALS患者死后脊髓组织，我们确定了突变SOD1对NCT动力学、核形态以及转运受体和核孔组分细胞定位的影响。结果：突变SOD1破坏核输入和输出转运，导致关键转运调节因子如RanGAP1和exportin 1（XPO1）在胞质中积累。突变SOD1还降低了核孔处FG-Nups的丰度，但不改变核圆度。在Iba1阳性小胶质细胞中鉴定到NCT组分的异常积累，表明存在先前被忽视的非细胞自主性疾病发病贡献。重要的是，在转基因小鼠中，AAV介导的突变SOD1减少恢复了核XPO1定位，强调了突变SOD1在NCT异常中的因果作用。最后，在患者来源的成纤维细胞和SOD1-ALS个体的死后脊髓组织中观察到类似的NCT扰动。结论：我们的结果将NCT破坏视为SOD1介导的ALS与其他家族性和散发性ALS之间的共同疾病机制，支持将靶向该通路作为这种致命疾病的吸引人的治疗策略。