SOD1介导的ALS中核质转运受损

背景：核质转运（NCT）功能受损已成为多种神经退行性疾病（包括肌萎缩侧索硬化症（ALS））的共同致病机制。尽管编码超氧化物歧化酶1（SOD1）的基因突变约占家族性ALS病例的20%，但突变SOD1积累对NCT的影响尚不清楚。方法：利用体外和体内模型、患者来源的成纤维细胞以及来自携带SOD1突变的ALS患者的尸检脊髓组织，我们确定了突变SOD1对NCT动态、核形态以及转运受体和核孔组分细胞定位的影响。结果：突变SOD1破坏了核输入和输出运输，导致关键转运调节因子如RanGAP1和输出蛋白1（XPO1）在细胞质中积累。突变SOD1还降低了核孔处FG-Nups的丰度，但未改变核的圆形度。在Iba1阳性的小胶质细胞中发现了NCT组分的异常积累，这表明了一种先前被忽视的、非细胞自主性的疾病发病机制贡献。重要的是，在转基因小鼠中通过AAV介导减少突变SOD1，恢复了核内XPO1的定位，突显了突变SOD1在NCT异常中的因果作用。最后，在患者来源的成纤维细胞以及SOD1-ALS个体的尸检脊髓组织中观察到了类似的NCT扰动。结论：我们的研究结果表明，NCT破坏是SOD1介导的ALS与其他家族性和散发性ALS之间的共同疾病机制，这为靶向该通路作为这种致命性疾病的一种有吸引力的治疗策略提供了进一步支持。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s13024-026-00930-8获取。