UBTF串联重复产生XPO1依赖性核输出信号并揭示白血病治疗依赖性

UBTF串联重复（UBTF-TD）是急性髓系白血病（AML）的一种高风险分子亚型。尽管menin抑制剂在UBTF-TD AML中显示出治疗前景，但获得性耐药仍然是一个挑战。本研究通过蛋白质组学、表观遗传学和功能分析揭示了UBTF-TD白血病发生的机制。生化研究表明，UBTF-TD会导致结构失稳并产生核输出信号（NES）基序，这些基序介导了与exportin-1（XPO1）的直接相互作用。在脐带血CD34+ UBTF-TD模型中，这些相互作用被证明会驱动异常染色质结合以及UBTF-TD肿瘤中失调基因的转录激活。通过诱变实验，我们证实这些NES基序对UBTF-TD蛋白在染色质上的定位、转录失调以及细胞增殖和分化至关重要。在人类白血病的临床前UBTF-TD模型中，我们发现抑制XPO1能够破坏UBTF-TD的染色质定位、减轻肿瘤负荷并促进分化。这些机制性发现凸显了XPO1抑制作为UBTF-TD AML潜在治疗策略的价值。意义：UBTF串联重复是一种高风险AML亚型。我们发现了UBTF-TD导致NES基序生成的机制，使其能够与XPO1发生异常相互作用。研究发现XPO1抑制剂可阻断这种相互作用并抑制白血病生长，这为UBTF-TD AML提供了一种可能的治疗策略。相关评论见Adams在第15页的文章。