药理学模型预测肿瘤减积术可改善CAR T细胞在大B细胞淋巴瘤中的疗效

嵌合抗原受体（CAR）T细胞在某些大B细胞淋巴瘤患者中能产生持久的缓解，但在肿瘤负荷大或CAR T细胞扩增有限的患者中疗效不佳。为了解这些关系并探索潜在干预措施，我们应用已建立的群体药代动力学/药效学原理，对axicabtagene ciloleucel（axi-cel）浓度动力学及肿瘤对axi-cel的反应进行建模，并使用独立队列验证了模型输出结果。这一机制模型重现并解释了高肿瘤负荷和低CAR T细胞扩增导致不良结局的原因，发现大量淋巴瘤细胞的增殖速度可能超过CAR T细胞的细胞毒性作用。淋巴瘤细胞与CAR T细胞的高比例实质上构成了CAR T细胞耐药的一种机制，而通过输注前肿瘤减瘤术可能改变这一状况。该模型预测，在CAR T细胞输注前降低肿瘤负荷可能提高持久缓解率。因此，未来优化桥接治疗的临床研究有望提升CAR T细胞疗法的成功率。意义：针对大B细胞淋巴瘤中axi-cel的群体药代动力学/药效学模型解释了高肿瘤负荷和低CAR T细胞扩增预示不良结局的观察结果。该模型表明，在CAR T输注前进行肿瘤减瘤，或在一线治疗后微小残留病灶阳性患者中应用CAR T疗法，可能提高CAR T治疗成功率。相关评论见Altrock文章第11页。