MEN1通过破坏CD44可变剪接促进铁死亡以抑制肺癌

铁死亡（Ferroptosis）是一种由过量铁依赖性活性氧（ROS）引发的特征性细胞死亡形式，在抑制肿瘤发展中起着重要作用。本研究鉴定出MEN1是肺癌中铁死亡的驱动因子。MEN1通过干扰CD44前体信使RNA的剪接，促进脂质ROS生成并使肺癌细胞对铁死亡敏感。CD44变异亚型在人类肺癌中高表达，并与不良预后相关。Men1缺失显著加速了突变型Kras驱动的肺腺癌进展，并促进了CD44变异亚型的积累。机制上，MEN1通过控制PAF1从CD44前体信使RNA上的释放，维持了相对较慢的RNA聚合酶II延伸速度，从而阻止了CD44可变外显子的包含。此外，CD44可变外显子6干扰肽通过激活铁死亡，有效消除了已建立的MEN1缺陷肿瘤的生长和转移。总之，本研究揭示了一种基于MEN1调控CD44选择性剪接、ROS产生和铁死亡诱导的肿瘤抑制机制。意义：MEN1通过调控CD44选择性剪接和CD44变异体的生成来激活铁死亡并破坏肺癌发展，这突显了靶向该通路治疗MEN1缺陷肿瘤的潜力。