利用逆行AAV和预形成α-突触核蛋白原纤维绘制帕金森病中的细胞易感性图谱

帕金森病（PD）的特征是特定脑区内进行性神经元丢失，并伴有富含α-突触核蛋白（αSyn）的包涵体，称为路易病理（LP）。然而，目前尚不清楚哪些细胞因素使某些神经元群体易感，而其他神经元在整个疾病过程中始终没有LP。本研究旨在通过使用基于投射的逆行AAV方法结合体内α-突触核蛋白病小鼠模型，识别并比较暴露于αSyn病理的易感和非易感神经元的细胞结构。为此，结合使用了多种病毒遗传学、免疫组织化学和光学工具与预形成αSyn原纤维（PFF）模型。αSyn病理强有力地传播到脚桥核（PPN）的输入连接组。然而，我们观察到解剖学预期与病理实际分布之间存在明显不匹配。虽然解剖学上连接的终纹床核（BST）和中央杏仁核（CEA）神经元积累了大量的αSyn病理，但同等强连接的黒质网状部（SNr）和齿状核（DN）神经元却没有病理。其次，细胞易感性和抵抗性是一致的、可重复的特征。当PFF被注射到BST、CEA、SNr和DN的其他主要输出投射位点时，我们观察到相似的αSyn积累模式。第三，投射特异性轴突图谱显示，积累αSyn的BST和CEA神经元比SNr和DN中更具抵抗性的神经元具有更大的轴突树。相应地，BST和CEA中的神经元表现出更高的基础线粒体氧化水平，表明生物能量负担增加。最后，初始播种部位显著影响发展为全脑病理的程度，提示某些脑区可能作为“超级播种者”，促进病理的广泛传播，而其他脑区对整体LP负担的贡献相对较小。αSyn病理沿解剖通路传播，但细胞自主因素决定暴露于错误折叠αSyn的神经元是否会发展出路易样病理。