利用逆行性AAV和预成型α-突触核蛋白原纤维绘制帕金森病细胞易感性图谱

背景：帕金森病（PD）的特征是在特定脑区出现进行性神经元丢失，并伴有富含α-突触核蛋白（αSyn）的包涵体（称为路易病理）。然而，目前尚不清楚哪些细胞因素导致某些神经元群体易受损害，而其他神经元在疾病全程中却能免受路易病理的影响。方法：本研究通过采用基于投射的逆向腺相关病毒（retro-AAV）方法结合体内α-突触核蛋白病小鼠模型，旨在识别和比较暴露于αSyn病理的易损与非易损神经元的细胞结构特征。为此，研究将一套病毒遗传学、免疫组织化学及光学工具与预成型αSyn纤维（PFF）模型结合使用。结果：αSyn病理在脚桥核（PPN）的输入连接组中表现出强烈的扩散。然而，我们观察到病理分布存在显著的解剖学预期与实际分布之间的不匹配。尽管终纹床核（BST）和中央杏仁核（CEA）中解剖学上相连的神经元积累了显著的αSyn病理，但同样具有强连接的黑质网状部（SNr）和齿状核（DN）神经元却未出现病理改变。其次，细胞的易损性和抗性呈现出一致且可重复的特征。当将PFF注射到BST、CEA、SNr和DN的其他主要输出投射位点时，我们观察到类似的αSyn积累模式。第三，投射特异性的轴突图谱显示，积累αSyn的BST和CEA神经元比SNr和DN中抗性更强的神经元拥有更大的轴突分支。相应地，BST和CEA中的神经元表现出更高的基础线粒体氧化水平，提示其生物能量负荷增加。最后，初始种子位点显著影响了全脑病理发展的程度，表明某些脑区可能作为“超级种子点”促进病理的广泛传播，而其他区域对整体路易病理负担的贡献相对较小。结论：αSyn病理沿解剖通路传播，但细胞自主因素决定了暴露于错误折叠αSyn的神经元是否会发展为路易样病理。