靶向AKR1B1重编程肿瘤相关巨噬细胞以增强抗肿瘤免疫

背景：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的关键驱动因素，从而限制了免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。然而，其潜在机制仍不清楚。方法：采用遗传（Akr1b3基因敲除）和药理学（依帕司他）方法，在体外和体内研究醛酮还原酶家族1成员B1（AKR1B1）抑制对TAMs和T细胞功能的影响。通过RNA测序、流式细胞术、免疫荧光染色和共培养实验获得机制见解。为评估治疗相关性，使用4T1乳腺癌和LLC肺癌小鼠模型评估依帕司他对肿瘤生长、免疫浸润和T细胞反应的影响。在三阴性乳腺癌（TNBC）和肺腺癌（LUAD）患者队列中验证了临床相关性。结果：AKR1B1在TAMs中高表达，并与CD8+ T细胞功能障碍相关。靶向AKR1B1通过重编程TAMs增强抗肿瘤免疫。机制上，AKR1B1通过谷胱甘肽/活性氧轴调节巨噬细胞代谢，抑制核因子κB激活并下调C-C基序趋化因子配体5（CCL5）的产生，从而诱导CD8+ T细胞功能障碍并建立免疫抑制性TME。通过基因敲除或选择性药理学阻断抑制AKR1B1，可将TAMs重编程为免疫刺激性表型，增强CCL5–CCR5（C-C基序趋化因子受体5）信号，恢复CD8+ T细胞效应功能，并增强抗肿瘤免疫。临床上，高AKR1B1表达与TNBC和LUAD的不良预后和免疫抑制相关。值得注意的是，靶向AKR1B1可改善乳腺癌和肺癌模型中对ICIs的反应。结论：AKR1B1是TAM介导的免疫抑制的关键调节因子，并突出其增强ICIs疗效的治疗潜力。