OMG！神经退行性恢复能力的蛋白质组学决定因素

OMG! A proteomic determinant of neurodegenerative resiliency

作者信息Michael R Duggan, Hamilton Se-Hwee Oh, Philipp Frank, Gabriela T Gomez, David Zweibaum, Yuhan Cui, Jingsha Chen, Aditya Surapaneni, Cassandra O Blew, Heather E Dark, Cassandra M Joynes, Sridhar Kandala, Murat Bilgel, Amelia Farinas, Guray Erus, Qu Tian, Julián Candia, Krishna A Pucha, Bennett A Landman, Logan Dumitrescu, Timothy J Hohman, Alexandria Lewis, Abhay Moghekar, Fatemeh Siavoshi, Muhammad Ali, Menghan Liu, Ying Xu, Daniel Western, Naoto Kaneko, Shintaro Kato, Makio Furuichi, Masaki Shibayama, Masahisa Katsuno, Yukiko Nishita, Rei Otsuka, Rebecca F Gottesman, Eric B Dammer, Nicholas T Seyfried, Allan I Levey, Erik C B Johnson, Elizabeth Mormino, Anthony D Wagner, Kathleen L Poston, Dimitrios Kapogiannis, Morgan E Grams, Pavan Bhargava, Iwao Waga, Christos Davatzikos, Susan M Resnick, Luigi Ferrucci, David A Bennett, Carlos Cruchaga, Tony Wyss-Coray, Mika Kivimäki, Josef Coresh, Keenan A Walker

PMID41491993

期刊Mol Neurodegener

发布时间2026-01-05

DOI10.1186/s13024-025-00921-1

来源查看原文

实验完整度

高

研究包含多队列（16个独立队列）蛋白质组学分析、影像学（MRI）和生物标志物（Aβ PET、CSF等）验证，以及双样本孟德尔随机化因果推断，涉及多个证据层级（观察性关联、纵向随访、遗传因果分析）和功能验证（CSF和脑组织蛋白质组特征）。

主要模型

社区队列（BLSA、ARIC、Whitehall II等）临床队列（Emory-ADRC、Knight-ADRC、ADNI等）多发性硬化症队列（JHMSC）

重点核对

血浆OMG水平与皮质Aβ PET状态（+/-）的关联（BLSA、ARIC）血浆OMG与痴呆患病率（BLSA、Stanford、ROSMAP、Knight-ADRC、Emory-ADRC）及痴呆风险（ARIC、Whitehall II、UKB）的关联血浆OMG与MRI脑结构指标（体积、白质完整性等）的关联（BLSA、ARIC、GenS、UKB） CSF OMG的蛋白质组学特征（JHN、Knight-ADRC、ADNI、Stanford）双样本MR中使用的pQTL的来源和阈值（WashU、deCODE、Fenland、ARIC、UKB、ROSMAP/Banner）

摘要

背景：生物体液蛋白质组学可以增强我们对阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRDs）潜在神经退行性机制的理解。少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白（OMG）是一种与髓鞘形成有关的脑特异性蛋白，但其在ADRDs中潜在的机制、生物标志物和治疗作用仍需进一步阐明。方法：在两个社区队列中检测到其外周循环丰度与皮质淀粉样蛋白沉积呈负相关后，本研究利用来自16个独立队列的高通量蛋白质组学描述了OMG在ADRDs中的作用。数据包括来自北美、欧洲和亚洲的各种横断面和纵向社区及临床队列，并整合了互补的生物体液、生物样本和蛋白质组学平台。每个队列分别进行统计分析。结果：我们检测到在患有皮质淀粉样蛋白沉积、脑结构受损、痴呆和多发性硬化症的个体中，以及在7至20年随访期间发展为痴呆的个体中，血浆OMG水平较低。OMG的脑脊液和脑蛋白质组学特征反映了更广泛的神经保护机制，特别是轴突结构完整性，双样本孟德尔随机化因果性地表明OMG对多种神经退行性疾病具有保护作用。结论：我们的发现表明OMG是老年人神经退行性恢复能力的机制决定因素，其在外周循环中的丰度可靠地捕获了这一点。

发现分析：血浆OMG与皮质Aβ沉积的关联

在社区队列中筛选与阿尔茨海默病早期病理（皮质Aβ沉积）相关的血浆蛋白。

在BLSA（n=196）和ARIC（n=272）中，采用SomaScan平台测量血浆蛋白质组，并应用logistic回归分析血浆蛋白与Aβ PET状态（+/-）的关联，调整人口统计学和临床变量。

验证血浆OMG与痴呆及其风险的关联

验证血浆OMG水平与痴呆患病率及未来痴呆风险的关系。

在多个队列中，使用logistic回归评估血浆OMG与流行性痴呆的关联（BLSA、Stanford、ROSMAP、Knight-ADRC、Emory-ADRC），并使用Cox回归评估血浆OMG与偶发性痴呆风险的关联（ARIC、Whitehall II、UKB）。

表征血浆OMG与脑结构的关联

探究血浆OMG与脑结构完整性之间的关联。

在多个队列中，使用线性回归分析血浆OMG与3T MRI指标（包括脑体积、白质高信号、白质微结构）的关联，并计算机器学习衍生的萎缩特征。

CSF和脑组织的蛋白质组学特征分析

识别与OMG相关的生物过程，并评估其在不同生物体液和组织中的保守性。

在JHN、Knight-ADRC、ADNI和Stanford中，使用SomaScan测量CSF蛋白质组，通过线性回归分析CSF OMG与CSF蛋白的关联，并进行通路富集分析。同时，在BLSA中分析脑组织（质谱）中与OMG相关的蛋白。

评估OMG水平与神经退行性疾病的因果关系

确定OMG丰度是否对神经退行性疾病具有因果保护作用。

使用双样本孟德尔随机化（MR）方法，利用来自WashU、deCODE、Fenland、ARIC、UKB和ROSMAP/Banner的顺式pQTL作为工具变量，评估OMG水平（CSF、血浆、脑组织）与AD、PD、ALS、DLB等多种神经退行性疾病风险之间的因果关系。

实验环节	名称	品牌	货号
蛋白质组学检测	SomaScan	--	--
Olink Explore	--	--
生物标志物检测	Simoa	--	--
Luminex	--	--
影像学检查	磁共振成像	--	--
正电子发射断层扫描	--	--
蛋白质组学分析	TMT标记	--	--

实验环节

名称

品牌

货号

蛋白质组学检测

生物标志物检测

影像学检查

蛋白质组学分析

环节	核对要点
蛋白质组学检测	SomaScan版本（v4.0/v4.1）和Olink Explore平台，样品类型（血浆、CSF、脑组织），以及使用log2或log10标度阅读提示：Methods中的Proteomics小节
队列选择与样本量	各队列的样本量、年龄、性别构成、种族/民族、APOEε4状态等阅读提示：Methods中的Study sample、Results各节以及补充材料
结局定义与统计模型	痴呆诊断标准（临床裁决、电子健康记录等）、Aβ PET阈值、MRI参数、统计模型（logistic、Cox、线性回归）及协变量调整阅读提示：Methods中的Dementia ascertainment、Imaging and biofluid biomarkers、Statistical analyses
孟德尔随机化	工具变量（pQTL）的来源、阈值（p<5e-8或p<5e-4）、连锁不平衡修剪（r2<0.05, 10Mb窗口）、结局GWAS的版本阅读提示：Methods中的Two-sample Mendelian randomization

环节

核对要点

蛋白质组学检测

SomaScan版本（v4.0/v4.1）和Olink Explore平台，样品类型（血浆、CSF、脑组织），以及使用log2或log10标度

阅读提示：Methods中的Proteomics小节

队列选择与样本量

各队列的样本量、年龄、性别构成、种族/民族、APOEε4状态等

阅读提示：Methods中的Study sample、Results各节以及补充材料

结局定义与统计模型

痴呆诊断标准（临床裁决、电子健康记录等）、Aβ PET阈值、MRI参数、统计模型（logistic、Cox、线性回归）及协变量调整

阅读提示：Methods中的Dementia ascertainment、Imaging and biofluid biomarkers、Statistical analyses

孟德尔随机化

工具变量（pQTL）的来源、阈值（p<5e-8或p<5e-4）、连锁不平衡修剪（r2<0.05, 10Mb窗口）、结局GWAS的版本

阅读提示：Methods中的Two-sample Mendelian randomization

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