DNA甲基化表观特征作为Diamond-Blackfan贫血综合征的新型诊断工具

Diamond-Blackfan贫血综合征（DBAS）是一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS），以红细胞生成障碍和显著的遗传异质性为特征。由于临床表现的多样性以及缺乏敏感且特异的生物标志物，其诊断具有挑战性。我们在一组80例携带不同核糖体蛋白基因致病性变异的DBAS患者中，研究了DNA甲基化（DNAm）表观特征的证据，这些基因包括：DBA1（RPS19, n = 30）、DBA4（RPS17, n = 6）、DBA5（RPL35A, n = 8）、DBA6（RPL5, n = 15）、DBA7（RPL11, n = 13）、DBA10（RPS26, n = 8）。我们鉴定出一个独特且高度准确的DBAS表观特征生物标志物，能清晰地将DBAS与Fanconi贫血以及广泛的其他表观特征阳性疾病区分开来。此外，我们针对临床表现相似的DBA6和DBA7亚型开发了一个特定的DNAm分类器。将DBAS表观特征分析应用于六例分子特征未明的病例，其中三例表现出DBAS模式。随后的基因组测序在其中两例中鉴定出致病性遗传变异（RPL5: c.325-380A>G:p.?; RPL26: c.-6 + 3_-6 + 25del:p.?），验证了该检测方法的稳健性。来自两例回复突变病例（RPS19:P47L和RPS17全基因缺失）的甲基化谱显示出DBAS表观特征，表明这是一种与潜在遗传突变相关的稳定表观遗传标记，很可能在发育早期就已建立。总之，我们提出DNAm谱分析可作为DBAS的一种稳健诊断工具，为所有临床疑似该病的患者提供一个适用的生物标志物，并对解决意义未明变异和分子特征未明病例起到关键辅助作用。