内皮蛋白酶激活受体在调节胰岛素受体活性中的新功能及其对糖尿病的影响

背景：凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在糖尿病患者中活性增加，通过内皮细胞（ECs）上的PAR（蛋白酶激活受体）1和4发出信号。在这些细胞上，PAR1是高表达、高亲和力、低效力的凝血酶受体，而PAR4是低表达、低亲和力、高效力的受体。本研究旨在确定内皮PAR如何影响糖尿病病理，从而深入了解这些受体的作用和关系。方法：我们生成了在内皮细胞中诱导性敲除Par1/Par4的小鼠（Par1/4iECko），并用链脲佐菌素处理诱导糖尿病。在链脲佐菌素给药后评估血糖和胰岛素水平。此外，我们测量了Par1/4iECko小鼠的胰岛素和葡萄糖耐量。最后，我们测量了培养的原代ECs中内皮PAR缺失如何影响IR（胰岛素受体）活性/磷酸化以及胰岛素转胞吞作用。结果：在研究内皮PAR1/4在糖尿病病理中的作用时，我们发现Par1/4iECko小鼠表现出增加的胰岛素敏感性，并免受链脲佐菌素诱导的糖尿病影响。一致地，我们发现培养的原代ECs中PAR1/4缺失表现出增加的IR基础活性和磷酸化，以Gαq/蛋白激酶C依赖性方式，以及增强的胰岛素转胞吞作用。这种升高的IR活性与PTP1B（蛋白酪氨酸磷酸酶1B）活性降低相关，PTP1B是IR的负调节因子。最后，Par1/4iECko小鼠额外缺失一个内皮IR基因等位基因（Par1/4iECko;InsriEChet）在链脲佐菌素处理后恢复了糖尿病表型，表明Par1/4iECko小鼠的胰岛素敏感性是由ECs中IR活性升高驱动的。结论：这些发现建立了内皮PAR信号与胰岛素敏感性之间的新联系，强调了ECs在代谢稳态中的关键作用，并确定了糖尿病潜在的治疗靶点。