miR-146a基因敲除通过加剧炎症性M1样巨噬细胞极化和血管平滑肌细胞表型转换诱导腹主动脉瘤形成

背景：腹主动脉瘤（AAA）是一种以慢性主动脉壁炎症为主要驱动因素的腹主动脉病理性扩张。公认的抗炎微小RNA 146a（miR-146a）已被认为是多种慢性炎症病理的关键调节因子。然而，其在AAA发病中的潜在功能作用仍有待阐明。方法：我们分别在全身性miR-146a敲除小鼠、血管平滑肌细胞（VSMC）特异性miR-146a敲除小鼠和巨噬细胞特异性miR-146a敲除小鼠中构建了Ang II（血管紧张素II）诱导和PPE（猪胰弹性蛋白酶）诱导的模型，以探讨miR-146a在AAA中的作用。使用Western blot、定量聚合酶链反应和免疫组织化学检测主动脉促炎标志物和VSMC收缩蛋白的水平，而流式细胞术用于评估M1/M2样巨噬细胞极化。为了验证下游机制，在挽救实验中腹腔注射dibenzazepine以抑制Notch1通路。结果：在Ang II诱导和PPE诱导模型中，全身性敲除miR-146a促进了AAA的发展，增加了最大主动脉直径，加剧了中膜弹性蛋白降解，并上调了主动脉促炎标志物（COX2 [环氧合酶2]、MMP [基质金属蛋白酶] 2、MMP9和CCL2 [趋化因子（C-C基序）配体2]）。流式细胞术分析显示，全身性miR-146a缺陷也诱导巨噬细胞向炎症性M1表型极化。VSMC和巨噬细胞中miR-146a的条件性缺失在很大程度上重现了AAA形成和促炎效应。此外，AAV9（腺相关病毒）介导的miR-146a敲低在Ang II灌注后7天显著降低了小鼠主动脉中的VSMC收缩蛋白CNN1（calponin 1）、SM22α（平滑肌22α）和α-SMA（α-平滑肌肌动蛋白）。机制上，Notch1拮抗剂dibenzazepine有效挽救了全身性miR-146a敲除小鼠的AAA特征和M1生物标志物，同时增强了M2生物标志物。结论：miR-146a的缺失通过促进VSMC表型转换、Notch1信号介导的主动脉炎症和巨噬细胞M1极化来增强AAA的形成。因此，miR-146a在维持主动脉结构完整性以预防动脉瘤发病中起着关键作用。