复制前复合体组分细胞分裂周期6在视网膜新生血管形成中的新作用

背景：本研究的主要目的是探讨细胞分裂周期6（CDC6）——一种复制起点识别复合体组分——是否在视网膜新生血管形成中发挥作用，如果发挥作用，则探讨其潜在机制。方法：在本研究中，我们采用了多种方法，包括细胞和分子生物学方法，以及全球性和组织特异性基因敲除小鼠，结合氧诱导视网膜病变（OIR）模型，研究CDC6在视网膜新生血管形成中的作用。结果：在人类视网膜微血管内皮细胞（HRMVECs）中，血管内皮生长因子A（VEGFA）以时间依赖性方式诱导CDC6表达。此外，VEGFA诱导的CDC6表达依赖于磷脂酶Cβ3（PLCβ3）介导的活化T细胞核因子c1（NFATc1）激活。此外，siRNA介导的PLCβ3、NFATc1或CDC6水平的敲低削弱了VEGFA诱导的HRMVEC血管生成事件，如增殖、迁移、出芽和管形成，而CDC6过表达在NFATc1缺陷的小鼠视网膜微血管内皮细胞中逆转了这些效应。与这些观察结果一致，PLCβ3的全局敲低或内皮细胞（EC）特异性缺失NFATc1或siRNA介导的CDC6水平敲低显著抑制了OIR诱导的视网膜出芽和新生血管形成。此外，逆转录病毒介导的CDC6过表达在PLCβ3敲除小鼠和EC特异性NFATc1缺陷小鼠中逆转了OIR诱导的视网膜新生血管形成受抑制的情况。结论：上述观察结果清晰地揭示，PLCβ3介导的NFATc1激活依赖性CDC6表达在VEGFA/OIR诱导的视网膜新生血管形成中发挥关键作用。