使用替吡嘧啶盐酸盐靶向胸苷磷酸化酶在不增加出血风险的情况下减轻小鼠血栓形成

目标：当前抗血小板药物增加出血风险，这导致开发新型基于机制的抗血小板药物的明确临床需求。胸苷磷酸化酶（TYMP）是一种在血小板中高表达的细胞质蛋白，促进多种激动剂诱导的血小板活化和增强血栓形成。替吡嘧啶盐酸盐（TPI）是一种选择性的TYMP抑制剂，已被FDA批准用于临床。我们测试了TPI是一种安全的抗血栓药物的假设。方法与结果：通过共表达TYMP与Lyn、谷胱甘肽S-转移酶标记的Lyn-SH3结构域或Lyn-SH2结构域，我们提供了TYMP通过SH3和SH2结构域与Lyn结合的直接证据，并且TPI减弱了这种结合。TYMP缺乏显著抑制了两种性别的体内血栓形成。用TPI预处理血小板可迅速抑制胶原和ADP诱导的血小板聚集。在正常或高脂血症条件下，通过腹腔注射、静脉注射或灌胃给予野生型（WT）小鼠TPI治疗，显著抑制了血栓形成，且未诱导显著出血。即使在高剂量下，TPI的出血副作用也低于阿司匹林和氯吡格雷。单独静脉注射TPI或与组织型纤溶酶原激活剂联合使用可显著抑制血栓形成。极低剂量的阿司匹林和TPI联合给药（单独使用无抗血栓作用）显著抑制血栓形成且不干扰止血。结论：本研究表明，抑制细胞质蛋白TYMP可减弱介导血小板活化、聚集和血栓形成的多种信号通路。TPI可作为一种新型抗血栓药物，且不增加出血风险。关键词：胸苷磷酸化酶，替吡嘧啶，血小板活化。主题词：血小板，血栓形成，血管疾病。图形摘要。