Notch激活导致小鼠血管周围脂肪组织的病理性转化

目的：血管周围脂肪组织（PVAT）包裹动脉，支持健康的血管功能。在肥胖过程中，PVAT失去其血管保护作用。我们研究PVAT的病理性转化，涉及蛋白质谱的分子变化和脂肪细胞的功能变化。方法和结果：给C57BL6/J小鼠喂食60%高脂饮食（HFD）12周或心脏保护性30%热量限制饮食5周。蛋白质组学分析确定PVAT是一个分子学上独特的脂肪库，并鉴定了产热脂肪细胞的新标志物，如GRP75。HFD增加了PVAT和棕色脂肪中蛋白质特征的相似性，提示激活了一个保守的白色化通路。白色化表型的特点是UCP1抑制、脂质沉积增加、瘦素和炎症增加，并且特别是在PVAT中，Notch信号升高。相反，热量限制小鼠的PVAT中Notch信号降低，脂质减少。使用Adipoq-Cre品系，我们组成性激活脂肪细胞中的Notch1信号，即使在标准饮食下也模拟了HFD引起的PVAT变化。来自小鼠PVAT的前脂肪细胞表达Sca1、CD140a、Notch1和Notch2，但不表达CD105，显示与其他脂肪库的前脂肪细胞存在差异。在PVAT来源的前脂肪细胞分化过程中抑制Notch信号减少了脂质沉积和脂肪细胞标志物表达。结论：PVAT与其他脂肪库有共同特征，但具有独特的蛋白质特征，受饮食应激调节。PVAT中Notch信号升高足以通过促进脂肪生成和脂质积累来启动PVAT的病理性转化，从而可能为血管疾病启动微环境。