放化疗在血液系统恶性肿瘤中的致突变影响与进化影响

电离放射治疗（RT）是一种广泛用于恶性肿瘤的治疗策略。在实体瘤中，RT诱导的双链断裂导致插入-缺失（indels；ID）的积累，其通过非同源末端连接进行的修复与存活细胞中的ID8突变特征相关。然而，RT在血液恶性肿瘤中诱导的突变程度及其对突变谱的影响以及与常用化疗药物的相互作用尚未被探索。在本研究中，我们分析了来自大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和髓系肿瘤患者的580个全基因组测序（WGS）样本，仅在复发疾病中检测到ID8特征。但ID8在暴露于RT和诱变化疗（即铂类和美法仑）后均被检测到。通过对经处理的淋巴瘤细胞来源的单细胞克隆进行WGS，我们揭示了RT和铂类与ID8之间的剂量-反应关系。最后，利用ID8作为基因组条形码，我们证明单个RT存活细胞可能引发远处复发。意义：RT与ID8插入-缺失特征相关，但它们对血液恶性肿瘤的基因组影响尚不明确。通过利用WGS，我们将ID8与RT和诱变化疗联系起来，并验证了铂类药物可诱导ID8。我们使用ID8作为基因组条形码，揭示了RT耐药细胞可能引发系统性复发。