RUNX1C-BTG2轴调控急性髓系白血病静息与化疗耐药的异构体特异性机制

RNA异构体的异常水平或结构是包括急性髓系白血病（AML）在内的多种癌症的标志性特征，但它们在AML化疗耐药中的作用尚不明确。我们对AML患者治疗前和化疗后复发时的RNA异构体变化进行了配对分析，发现转录因子RUNX1近端启动子区域存在基因内DNA甲基化，这通过其替代性远端启动子导致长异构体RUNX1C的表达升高。RUNX1C独特的N末端区域调控了一个促进化疗耐药的异构体特异性转录程序，其直接靶点BTG2在化疗耐药中发挥作用。BTG2促进rRNA去腺苷化，导致mRNA表达和稳定性降低。删除rRNA可增加细胞静息状态。此外，基于RNA的RUNX1C靶向干预能重新激活静息的白血病细胞并增强化疗疗效。这些发现阐明了一个调控化疗反应的异构体特异性转录环路，为减轻AML复发提供了潜在的治疗策略。意义：本研究确定RUNX1C是AML化疗耐药的促进因子，并通过BTG2诱导细胞静息。采用基于RNA的方法靶向RUNX1C可打破这种状态并改善化疗反应，凸显了RUNX1C抑制作为克服AML耐药和提升治疗效果的潜在策略。