T细胞重定向免疫疗法治疗多发性骨髓瘤中基因组抗原丢失的时间测定

基因组抗原丢失是复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中对嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞衔接器（TCE）产生耐药性的常见机制。然而，目前尚不清楚这些事件是在治疗过程中获得，还是仅从先前存在但无法检测的克隆中被选择出来。通过利用化疗突变特征作为全基因组测序数据中的时间标记，我们在11名RRMM患者中的4名中确定了基因组抗原逃逸的时间点。在所有病例中，双等位基因丢失均是由暴露于靶向BCMA和GPRC5D的CAR-T/TCE后获得的基因组事件驱动，且在基线时不存在。纵向数字PCR分析证实，耐药突变在治疗开始时无法检测到，但在复发前出现。在752名新诊断患者中，仅2.7%和9%分别存在TNFRSF17和GPRC5D的单等位基因失活，未发现双等位基因丢失。我们的研究结果表明，CAR-T/TCE治疗前的突变筛查作用有限，同时强调了治疗期间动态监测的重要性。意义：多发性骨髓瘤已证实会通过基因组抗原逃逸反复产生对T细胞重定向的耐药性。通过利用化疗突变特征，我们证明体细胞抗原逃逸机制均在治疗开始后获得，而非从先前存在的克隆中选择产生，这强调了动态纵向监测其出现的重要性。相关评论见Kauer等人文章，第532页。