靶向TET2突变及TET双加氧酶缺陷髓系肿瘤细胞的治疗策略

TET2在髓系肿瘤中频繁发生突变。遗传性TET2缺陷会导致髓系分化异常和克隆扩增，但残留的微量TET活性对肿瘤祖细胞和干细胞的存活至关重要。与TET2和新形态IDH1/2突变互斥的现象一致，本文发现IDH1/2突变衍生的2-羟基戊二酸对TET双加氧酶缺陷细胞具有合成致死效应。此外，一种TET选择性小分子抑制剂能降低胞嘧啶羟甲基化水平，并在体外和体内实验中抑制TET2突变（而非正常）造血前体细胞的克隆扩增。虽然TET抑制剂能模拟体细胞TET2突变的表现，但其对正常干细胞的影响与基因突变不同，具有可逆性。在鼠类模型和TET2突变人白血病异种移植模型中，TET抑制剂治疗有效抑制了TET2突变细胞的克隆演化。这些结果表明，TET抑制剂可能成为治疗TET2突变肿瘤的新型靶向药物。