SMAD4缺陷促进胰腺癌进展并增强对TGFβ抑制剂的敏感性

胰腺癌的5年总生存率仍维持在约13%，这凸显了改善治疗策略的迫切需求。TGFβ因其在胰腺癌的间质增生、免疫抑制和化疗耐药特性中的重要作用而成为一个有前景的治疗靶点。目前已有超过300项针对TGFβ的临床试验在未经筛选的患者群体中进行，但尚未有任何疗法获得FDA批准。然而，对于TGFβ信号通路功能失活的部分癌症，阻断TGFβ可能具有治疗潜力。超过25%的胰腺癌携带SMAD4基因突变，而SMAD4是经典TGFβ信号通路的关键组分。本研究探讨了基于SMAD4突变状态对患者进行分层，以识别对TGFβ抑制敏感的肿瘤的潜力。对人类胰腺肿瘤中SMAD4表达的分析显示，SMAD4突变或缺失与较差的疾病无进展生存期相关。有趣的是，SMAD4在肿瘤内的表达在人类胰腺癌样本中表现出异质性。与SMAD4野生型对照组相比，SMAD4缺陷的基因工程小鼠模型和原位SMAD4敲除肿瘤模型显示出生存期缩短、转移增加以及肿瘤微环境的改变，这些变化与功能性SMAD4缺失导致的基因和蛋白质表达改变一致。重要的是，使用阻断性TGFβ抗体治疗携带SMAD4缺陷肿瘤的小鼠，能够减轻肿瘤重量并提高生存率。这些发现表明，通过TGFβ轴改变（如SMAD4突变）进行基因组分层，可能是识别可能从TGFβ抑制剂中获益的患者的一种有前景的方法。意义：针对经典TGFβ信号通路缺陷的胰腺癌靶向TGFβ，可能为大量胰腺癌患者提供一种增强标准治疗和免疫治疗方法的治疗策略。