同时抑制RAS-MAPK通路和PIKfyve是胰腺癌的一种治疗策略

胰腺导管腺癌（PDAC）以依赖KRAS和自噬为特征。抑制KRAS-RAF-MEK-ERK通路可增强自噬流和依赖性，同时使用非特异性自噬抑制剂氯喹（CQ）与ERK-MAPK通路抑制剂治疗能协同阻断PDAC生长。然而，CQ在特异性和效力方面存在局限。为寻找替代性抗自噬策略，本研究在PDAC细胞系中进行了CRISPR-Cas9功能缺失筛选，发现脂质激酶磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶（PIKfyve）是一种促生长基因。通过小分子apilimod抑制PIKfyve可实现持久的生长抑制，其效力远高于CQ处理。PIKfyve抑制导致溶酶体功能障碍、自噬流减少，并引起自噬相关蛋白积累。此外，PIKfyve抑制阻断了与MEK抑制及直接RAS抑制相关的自噬流代偿性增加。因此，联合抑制PIKfyve与RAS-MAPK通路在一系列KRAS突变PDAC模型中均显示出强劲的生长抑制效果。这种生长抑制部分归因于细胞周期停滞的增强以及凋亡抑制蛋白缺失后诱导的细胞凋亡。这些发现表明，同时抑制RAS和PIKfyve是一种协同的细胞毒性组合，可能代表PDAC的治疗策略。意义：在多种KRAS突变胰腺癌模型中，PIKfyve抑制能有效阻断自噬，并与RAS-MAPK通路成员抑制剂产生协同作用，为胰腺癌提供了有效的联合治疗策略。