O-GlcNAc糖基化稳定RUNX1促进PDGF-BB介导的乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂耐药

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）在调控细胞周期进程和癌症发展中至关重要。靶向CDK4/6在治疗多种癌症（包括乳腺癌）方面显示出显著潜力。尽管具有显著疗效，但在临床实践中，对CDK4/6抑制剂（CDK4/6i，如palbociclib）的耐药性仍然是一个重大障碍。通过使用共培养系统、细胞因子阵列和定量高通量组合筛选，我们发现了一种机制，即Runt相关转录因子（RUNX）1-血小板衍生生长因子（PDGF）-BB轴调控乳腺癌细胞对palbociclib的耐药性。具体而言，RUNX1作为转录因子驱动PDGFB的表达，通过增强Akt通路和抑制衰老导致对palbociclib的耐药。此外，在耐药细胞中，RUNX1在丝氨酸252位点被O-GlcNAc转移酶O-GlcNA酰化，通过阻止泛素介导的降解来稳定RUNX1。通过特异性抑制剂抑制RUNX1-PDGF-BB轴在体外和体内均克服了palbociclib耐药。值得注意的是，RUNX1-PDGF-BB轴在耐药患者来源的异种移植模型以及接受CDK4/6i治疗的乳腺癌患者中上调。这些发现不仅揭示了O-GlcNA酰化介导的RUNX1-PDGF-BB通路激活是palbociclib耐药的驱动因素，还提供了临床证据支持将FDA批准的PDGFR抑制剂重新用于治疗CDK4/6i耐药乳腺癌患者的治疗策略。意义：RUNX1-PDGF-BB信号驱动乳腺癌对CDK4/6抑制的耐药性，为开发靶向RUNX1-PDGF-BB轴以克服乳腺癌患者CDK4/6抑制剂耐药的方法奠定了基础。