复制应激是促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤中可靶向的遗传脆弱性

促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）是一种侵袭性肉瘤亚型，由 EWS–WT1 嵌合转录因子驱动。DSRCT 的预后较差，并且二十多年来在治疗 DSRCT 方面没有重大进展。为了确定靶向 DSRCT 的有效治疗方法，我们在 DSRCT 细胞系中进行了一项高通量药物敏感性筛选，评估了 79 种小分子抑制剂的化学敏感性谱。DSRCT 细胞对 PARP 抑制剂（PARPi）和共济失调–毛细血管扩张突变与 Rad3 相关抑制剂（ATRi）作为单药和联合用药均敏感。这些效应在三种生物学上不同、临床相关的 DSRCT 模型中使用多种临床 PARPi 和 ATRi 得到了重现，包括细胞系、患者来源异种移植来源的类器官模型和细胞系来源的异种移植小鼠模型。机制上，PARPi 和 ATRi 联合暴露导致 DNA 损伤增加、G2–M 检查点激活、微核积累、复制应激和 R-loop 形成。EWS–WT1 沉默消除了这些表型，并且与 R-loop 解析酶 RNase H1 的外源表达在逆转对 PARPi 和 ATRi 单药的敏感性方面具有上位性。PARPi 和 ATRi 的组合还诱导了 EWS–WT1 依赖的细胞自主激活环状 GMP–AMP 合酶–干扰素基因刺激因子先天免疫通路以及 PD-L1 的细胞表面表达。综上所述，这些发现表明 EWS–WT1 在产生 R-loop 依赖性复制应激中发挥作用，导致可靶向的脆弱性，为在 DSRCT 中临床评估 PARPi 和 ATRi 提供了依据。意义：EWS–WT1 是促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤的独特致癌驱动因子，赋予对 PARP 和 ATR 抑制剂的敏感性，支持这些药物在治疗这种侵袭性肉瘤亚型患者中的潜力。