肝内胆管癌全基因组DNA甲基化图谱揭示具有独特生物学驱动因素的预后亚型

肝内胆管癌（iCCA）是第二常见的原发性肝癌。尽管iCCA的遗传特征已催生了针对FGFR2改变和IDH1/2突变肿瘤的靶向治疗，但仅有有限数量的患者能从这些策略中获益。表观基因组特征已成为改善癌症治疗的潜在诊断和预后生物标志物。本研究对331例iCCA样本进行了全基因组亚硫酸氢盐测序，并结合遗传学、转录组学和蛋白质组学分析，证实iCCA存在四种DNA甲基化亚型（S1-S4），这些亚型展现出独特的术后临床结局。S1组是IDH1/2突变特异性亚型，具有中等生存期。S2亚型在四种亚型中甲基化水平最低、突变负荷最高，并显示出与细胞周期/DNA复制相关的基因表达模式上调。S3组的特点是患者间肿瘤免疫异质性高、存在与碳水化合物代谢相关的基因表达模式，以及KRAS改变的富集。S2和S3亚型患者在四种亚型中生存期最短。预后最佳的S4亚型肿瘤表现出与正常对照组相当的全局甲基化水平、FGFR2融合/BAP1突变增加，以及最高的拷贝数变异负荷。进一步的整合与功能分析发现，GBP4去甲基化在S2和S3组中高度普遍，是调控iCCA增殖、迁移和侵袭的表观遗传致癌因子。总之，本研究识别了iCCA中与预后相关的甲基化组改变及表观遗传驱动因素。意义：通过对肝内胆管癌DNA甲基化组特征与基因组、转录组和蛋白质组分析的整合研究，揭示了受全基因组DNA甲基化改变影响的分子机制，为识别潜在治疗靶点提供了资源。