靶向转录调控的CDK9抑制剂可抑制内分泌治疗及帕博西林耐药的ER+乳腺癌生长

内分泌治疗与CDK4/6抑制剂（如palbociclib）联合方案是治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的有效且耐受性良好的方法，但许多患者仍会因产生治疗耐药性而复发。目前对内分泌治疗耐药机制的研究受限于两方面：一是体外模型难以完全重现肿瘤间和肿瘤内异质性，二是难以获得疾病进展或复发患者的肿瘤样本。本研究采用多种耐药细胞系模型，同时进行二维（2D）和三维（3D）抑制剂筛选。筛选结果不仅验证了已知的促增殖通路（如PI3K-AKT-mTOR）在内分泌治疗耐药中的作用，还发现转录相关周期蛋白依赖性激酶CDK9在ER+细胞系和患者来源类器官模型中普遍存在活性——该结论在palbociclib敏感和耐药情境下均成立。目前正处于血液恶性肿瘤临床试验阶段的CDK9抑制剂AZD4573，在这些ER+体外2D和3D模型中与palbociclib表现出协同作用。此外，在两个独立的内分泌治疗与palbociclib双重耐药患者来源异种移植模型中，AZD4573联合palbociclib与fulvestrant治疗可导致肿瘤消退。肿瘤转录组分析发现，仅在接受联合治疗的肿瘤中，一组转录调控因子和细胞周期调控因子出现差异性下调。综上，本研究提出了一种临床可行的联合策略，用于克服乳腺癌内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药问题，并为靶向耐药疾病的药物作用机制提供了新见解。研究意义：靶向转录相关CDK9与CDK4/6抑制剂在多个人体内分泌治疗及palbociclib耐药的ER+乳腺癌模型中产生协同作用并驱动肿瘤消退，这为克服患者耐药难题提供了潜在解决方案。