奥希替尼共价结合CD34并消除髓系白血病干/祖细胞

奥希替尼是第三代共价EGFR抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。第一代EGFR抑制剂在临床前研究中被发现对急性髓系白血病（AML）细胞具有促分化作用，但临床试验大多为阴性结果。在此，我们报告奥希替尼在EGFR阴性的AML和慢性髓系白血病（CML）中选择性诱导CD34+白血病干/祖细胞凋亡，而不影响CD34-细胞。奥希替尼与CD34在199和177位半胱氨酸的共价结合以及抑制Src家族激酶（SFK）和下游STAT3激活，促进了奥希替尼诱导的细胞死亡。SFK和STAT3抑制与奥希替尼在原代CD34+细胞中诱导合成致死。与正常细胞相比，AML细胞中CD34表达升高。基因组、转录组和蛋白质组分析确定了高CD34表达AML患者的突变和基因表达特征，单变量和多变量分析表明CD34高表达的不良预后意义。奥希替尼治疗在AML患者来源的异种移植模型中诱导了与CD34表达相关的反应，同时不损害正常CD34+细胞。在同情用药基础上，两名CD34高表达AML患者接受奥希替尼治疗后观察到临床反应。这些发现揭示了奥希替尼治疗CD34高表达AML和CML的治疗潜力，并描述了奥希替尼在髓系白血病中诱导细胞死亡的EGFR非依赖机制。