基质介导的乳腺癌细胞增殖通过加速化疗周期间的肿瘤恢复间接驱动化疗耐药

肿瘤能够在治疗中存活的能力反映了细胞内在和微环境机制。在许多癌症中，包括三阴性乳腺癌（TNBC），高基质/肿瘤比率与较差的生存率相关。在许多情况下，这种相关性可以通过基质产生的旁分泌因子直接降低治疗敏感性来解释。我们试图探索这种直接影响是否有助于解释基质与化疗反应不佳之间的联系。通过对一系列TNBC细胞系模型和基质分离物进行的体外研究，未能检测到化疗耐药性的直接调节。与此同时，与先前的研究一致，成纤维细胞产生的分泌因子刺激了与治疗无关的肿瘤细胞增殖增强。空间分析表明，在体内，靠近基质通常与肿瘤细胞增殖增强相关。这些观察结果提示了基质与化疗耐药性之间的间接联系，其中基质增强的增殖促进了化疗周期之间残留肿瘤的恢复。为了验证这一假设，我们开发了一个基于空间代理的模型，用于研究基质对增殖/死亡动态的影响，该模型利用组织学分析和实验研究的推断进行定量参数化。模型表明，观察到的基质邻近生态位中肿瘤细胞增殖的增强可以使肿瘤在多个化疗周期中避免被消除。因此，本研究支持存在一种间接的、由环境介导的化疗耐药机制，这可能有助于解释基质含量与较差治疗结果之间的负相关关系。意义：实验研究与数学建模的结合揭示了一种间接的微环境化疗耐药机制，即基质细胞刺激乳腺癌细胞增殖，并强调了考虑增殖/死亡动态的重要性。参见Wall和Echeverria的相关评论，第3667页。