全面的DNA甲基化分析表明胰腺上皮内瘤变病变起源于腺泡细胞并表观遗传预编程为癌变

胰腺导管腺癌（PDAC）被认为是由一系列体细胞突变的积累所引发，并且常与胰腺上皮内瘤变（PanIN）病变相关。然而，关于人类PanIN和PDAC的细胞起源类型是腺泡细胞还是导管细胞仍存在争议。由于细胞类型身份是通过表观遗传机制维持的，胰腺肿瘤发生过程中的DNA甲基化变化为研究这一问题提供了有力的视角。本研究对18例手术切除标本进行了激光捕获显微切割，以高纯度分离了四种相关细胞类型的DNA进行全基因组亚硫酸氢盐测序：腺泡、非肿瘤性导管、PanIN病变和PDAC病变。通过两种互补的分析方法鉴定了差异甲基化区域（DMR）：bsseq（可识别所有DMR，尤其适用于大型块状DMR）和informME（可分析全基因组潜在能量景观，特别适用于识别差异甲基化熵）。整体甲基化谱和块状DMR均明确提示PanIN起源于腺泡细胞。在基因水平上，PanIN病变表现出介于腺泡与导管之间的中间表型，类似于腺泡-导管化生。在97.6%的PanIN特异性DMR中，PanIN病变的甲基化水平介于正常组织与PDAC之间，从信息论角度表明PanIN病变在表观遗传上已具备向PDAC进展的潜能。因此，表观基因组分析补充了组织病理学，明确了向PDAC发展的分子进程。PanIN与PDAC病变共享的表观遗传谱系可能为通过靶向异常甲基化的进展相关基因提供预防机会。**意义**：DNA甲基化景观分析揭示了PanIN病变的细胞起源，阐明了PanIN病变作为人类PDAC化生前驱物的作用，并提示了化学预防的潜在靶点。