全基因组DNA甲基化分析表明胰腺上皮内瘤变病变源于腺泡细胞并在表观遗传上为癌变做好准备

胰腺导管腺癌（PDAC）被认为是由一系列体细胞突变的积累引起的，并且通常与胰腺上皮内瘤变（PanIN）病变相关。然而，关于人类PanIN和PDAC的起源细胞是腺泡细胞还是导管细胞仍存在争议。由于细胞类型身份在表观遗传上得以维持，胰腺肿瘤发生过程中的DNA甲基化变化可以为研究这个问题提供有力的视角。在这里，我们对18名患者的手术切除标本进行了激光捕获显微切割，以高纯度分离四种相关细胞类型的DNA用于全基因组亚硫酸氢盐测序：腺泡细胞、非肿瘤导管、PanIN病变和PDAC病变。使用两种互补的分析方法鉴定了差异甲基化区域（DMR）：bsseq，它识别任何DMR，但对大型块状DMR特别有用；以及informME，它分析整个基因组的潜在能量景观，特别适用于识别差异甲基化熵。全局甲基化谱和块状DMR均明确表明PanIN起源于腺泡细胞。在基因水平上，PanIN病变表现出介于腺泡-导管之间的中间表型，类似于腺泡-导管化生。在97.6%的PanIN特异性DMR中，PanIN病变的甲基化水平介于正常和PDAC之间，从信息论的角度表明PanIN病变在表观遗传上已准备好进展为PDAC。因此，表观基因组分析补充了组织病理学，定义了向PDAC的分子进展。PanIN和PDAC病变之间的共同表观遗传谱系可能通过靶向异常甲基化的进展相关基因提供预防机会。