不同p53突变体驱动骨肉瘤发生具有独特的转录谱

p53 DNA结合结构域的错义突变根据其对蛋白质构象的影响被区分为结构突变或接触突变。这些突变表现出功能获得性活性，例如与p53缺失相比能促进更高的转移发生率，这通常由突变型p53与一组转录因子的相互作用所介导。这些相互作用在很大程度上具有情境特异性。为理解p53 DNA结合结构域突变驱动骨肉瘤进展的机制，我们建立了小鼠模型，其中p53结构突变体p53R172H或接触突变体p53R245W特异性在成骨细胞中表达，从而诱发骨肉瘤发展。与p53缺失小鼠相比，表达p53突变体的小鼠生存率显著降低且转移发生率升高，提示功能获得性效应。对原发骨肉瘤的RNA测序显示，表达错义突变体的肿瘤与p53缺失肿瘤之间存在极大差异的基因表达谱。此外，p53R172H和p53R245W通过与不同的转录因子库相互作用，各自调控独特的转录组和通路。验证实验表明，p53R245W（而非p53R172H）与KLF15相互作用，驱动骨肉瘤细胞系的迁移和侵袭，并在同种异体移植模型中促进转移。此外，对p53R248W染色质免疫沉淀峰的分析显示，在人成骨细胞中KLF15基序显著富集。综上所述，这些数据揭示了p53结构突变体与接触突变体独特的作用机制。意义：p53 DNA结合结构域接触突变体p53R245W（而非结构突变体p53R172H）通过与KLF15相互作用驱动体细胞骨肉瘤转移，这为表达p53R245W突变的肿瘤提供了潜在的治疗靶点。