靶向CaMKK2抑制肌动蛋白细胞骨架组装以抑制癌症转移

三阴性乳腺癌（TNBC）倾向于在早期发展阶段变得具有侵袭性和转移性。尽管早期局限性TNBC的治疗取得了一些成功，但远处复发率仍然很高，长期生存结果仍然不佳。在寻找该疾病的新治疗靶点过程中，我们观察到丝氨酸/苏氨酸激酶钙/钙调蛋白（CaM）依赖性蛋白激酶激酶2（CaMKK2）的表达升高与肿瘤侵袭性高度相关。在验证研究中，通过基因破坏CaMKK2表达或用小分子抑制剂抑制其活性，在TNBC的鼠异种移植模型中破坏了原发肿瘤的自发转移生长。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是一种高风险、预后差的卵巢癌亚型，与TNBC有许多共同特征，并且CaMKK2抑制有效阻断了该疾病的验证异种移植模型中的转移进展。机制上，CaMKK2增加了磷酸二酯酶PDE1A的表达，该酶水解环磷酸鸟苷（cGMP）以降低cGMP依赖的蛋白激酶G1（PKG1）活性。抑制PKG1导致血管扩张剂刺激的磷蛋白（VASP）磷酸化减少，其低磷酸化状态与F-actin结合并调节其组装以促进细胞运动。总之，这些发现确立了一个可靶向的CaMKK2–PDE1A–PKG1–VASP信号通路，该通路通过影响肌动蛋白细胞骨架来控制癌细胞的运动和转移。此外，它还确定CaMKK2是一个潜在的治疗靶点，可用于限制诊断为早期TNBC或局限性HGSOC的患者的肿瘤侵袭性。