靶向CaMKK2通过抑制肌动蛋白细胞骨架组装来抑制癌症转移

三阴性乳腺癌（TNBC）在其发展早期往往具有侵袭性和转移性。尽管早期局部TNBC的治疗取得了一些成功，但远处复发率仍然很高，长期生存结果仍然不佳。在寻找该疾病新治疗靶点的过程中，我们观察到丝氨酸/苏氨酸激酶钙/钙调蛋白（CaM）依赖性蛋白激酶激酶2（CaMKK2）的表达升高与肿瘤侵袭性高度相关。在验证研究中，通过遗传手段破坏CaMKK2表达或使用小分子抑制剂抑制其活性，在TNBC小鼠异种移植模型中阻断了原发性肿瘤的自发性转移性生长。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是一种高风险、预后不良的卵巢癌亚型，与TNBC具有许多共同特征，而CaMKK2抑制在经验证的该疾病异种移植模型中有效阻断了转移进展。从机制上讲，CaMKK2增加了磷酸二酯酶PDE1A的表达，后者通过水解环磷酸鸟苷（cGMP）来降低蛋白激酶G1（PKG1）的cGMP依赖性活性。PKG1的抑制导致血管扩张剂刺激磷蛋白（VASP）的磷酸化减少，而低磷酸化状态的VASP会结合并调节F-肌动蛋白组装，从而促进细胞运动。总之，这些发现确立了一个可靶向的CaMKK2-PDE1A-PKG1-VASP信号通路，该通路通过影响肌动蛋白细胞骨架来控制癌细胞运动和转移。此外，研究将CaMKK2识别为一个潜在的治疗靶点，可用于限制早期TNBC或局部HGSOC患者的肿瘤侵袭性。意义：CaMKK2通过调节肌动蛋白细胞骨架动力学来促进肿瘤侵袭性，其抑制可抑制乳腺癌和卵巢癌的转移，表明CaMKK2抑制是阻止疾病进展的一种治疗策略。