Polycomb蛋白RYBP与TET甲基胞嘧啶氧化酶的缺失促进广泛的CpG岛高甲基化和恶性转化

CpG岛（CGI）高甲基化是癌细胞的一个常见特征，主要影响Polycomb相关的基因组区域。阐明导致人类癌症DNA高甲基化的潜在机制有助于确定化学预防策略。在此，我们评估了Polycomb复合物和5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化酶在保护CGI免受DNA甲基化中的作用，并观察到编码Polycomb抑制复合物1（PRC1）组分的四个基因在肿瘤中下调。在非致瘤性支气管上皮细胞中，RYBP（变体PRC1复合物的关键激活因子）与所有三种5mC氧化酶（TET蛋白）的失活导致Polycomb标记的CGI广泛高甲基化，影响了近4000个靶基因，这与人类肺鳞状细胞肿瘤中观察到的DNA高甲基化景观非常相似。RYBP和TET缺陷的细胞表现出与癌症相关的通路（包括Hippo肿瘤抑制网络的缺陷）的甲基化相关异常调控。值得注意的是，四重敲除细胞获得了转化表型，包括锚定非依赖性生长和小鼠中鳞状细胞癌的形成。这项工作提供了一种促进CGI高甲基化的机制，并表明这种高甲基化可导致细胞转化。双重保护机制的破坏可能是肿瘤中CGI全基因组高甲基化的途径。