CHD1通过抑制AURKA与其共激活因子TPX2的相互作用增强对Aurora激酶抑制剂的敏感性

临床研究表明，部分癌症患者从Aurora激酶抑制剂中获得显著疗效，这表明迫切需要寻找预测药物反应的生物标志物。Chromodomain helicase DNA binding protein 1（CHD1）参与染色质重塑、DNA修复和转录可塑性。先前研究显示CHD1在不同分子特征的癌症中具有差异表达模式，但其对药物反应性的影响尚未充分研究。本文发现CHD1能增强前列腺癌细胞对Aurora激酶抑制剂的敏感性，而敲除CHD1会在体内外降低药物疗效。泛癌药物敏感性分析显示，CHD1高表达与对Aurora激酶A（AURKA）抑制剂敏感性增强相关。机制上，KPNA2作为CHD1的直接靶标，能抑制AURKA与共激活因子TPX2的相互作用，从而使癌细胞对AURKA抑制剂更敏感。与既往报道PTEN缺失会升高CHD1水平的研究一致，在基因工程小鼠模型、患者来源类器官及临床样本中的研究均表明，PTEN缺陷与晚期前列腺癌对AURKA抑制剂治疗反应更佳相关。这些发现证明CHD1在调控Aurora激酶及药物敏感性中发挥重要作用，为未来针对Aurora激酶的生物标志物驱动治疗临床研究提供了新见解。意义：CHD1在控制AURKA激活及增强Aurora激酶抑制剂敏感性中起关键作用，为指导癌症治疗提供了潜在的临床生物标志物。