KDM6A缺失招募肿瘤相关中性粒细胞并促进胰腺癌中中性粒细胞胞外陷阱的形成

赖氨酸（K）特异性去甲基化酶6A（KDM6A）是胰腺导管腺癌（PDAC）中频繁突变的肿瘤抑制基因。然而，KDM6A缺失对PDAC肿瘤免疫微环境的影响尚不清楚。本研究使用基因工程改造的胰腺特异性Kdm6a敲除PDAC小鼠模型和人类PDAC组织样本，证明KDM6A缺失与肿瘤相关中性粒细胞（TAN）和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成增加相关，这些已知有助于PDAC进展。全基因组Bru-seq分析评估新生RNA合成显示，KDM6A敲除的PDAC细胞中许多趋化因子，特别是CXC基序趋化因子配体1（CXCL1）的表达上调。KDM6A缺陷的PDAC细胞分泌更高水平的CXCL1蛋白，进而招募中性粒细胞。此外，在同基因原位小鼠模型中，使用CXCL1中和抗体阻断KDM6A缺陷PDAC细胞的趋化和NET促进特性，并抑制肿瘤生长，证实CXCL1是KDM6A缺失驱动的趋化和PDAC生长的关键介质。这些发现揭示了KDM6A如何调节肿瘤免疫微环境和PDAC进展，并提示CXCL1-CXCR2轴可能成为KDM6A缺失的PDAC的候选靶点。 意义声明： 胰腺癌细胞中KDM6A的缺失通过增加CXCL1分泌和中性粒细胞招募来改变免疫微环境，为靶向低KDM6A肿瘤中的CXCL1-CXCR2信号轴提供了理论依据。