药理学靶向TFIIH抑制KRAS突变胰腺导管腺癌并与TRAIL协同作用

胰腺导管腺癌（PDAC）通常在诊断时已呈现转移性疾病，并且仍然难以治疗。下一代测序工作已经描述了基因组景观，分类了分子亚型，并确认了主要驱动基因的频繁改变，其中KRAS和TP53的共存改变与最高的转移负担和最差的结果相关。然而，将这一信息转化为指导治疗仍然是一个挑战。通过将基因组分析与阵列RNAi可成药基因组筛选以及源自患者来源异种移植物的KRAS/TP53突变PDAC细胞系（PDCL）的药物分析相结合，我们确定了众多可靶向的脆弱性，揭示了胰腺癌生物学已知和新颖的功能方面。对一般转录和DNA修复因子TFIIH复合物的依赖性，特别是XPB亚基和CAK复合物（CDK7/CyclinH/MAT1），被确定并进一步利用一组基因组亚型的KRAS突变PDCL进行验证。TFIIH功能被CDK7/12/13的共价抑制剂（THZ1）、CDK7/CDK9激酶抑制剂（SNS-032）和XPB的共价抑制剂（雷公藤甲素）抑制，这导致RNA聚合酶II亚基RPB1的蛋白质稳定性破坏。TFIIH抑制后RPB1的缺失导致KRAS突变信号传导的关键转录效应物和凋亡负调节因子（包括MCL1、XIAP和CFLAR）的下调，启动caspase-8依赖性凋亡。所有三种药物与多价TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）联合使用时表现出协同作用，有效增强线粒体介导的凋亡。这些发现提出了一种新的联合疗法，对当前转移性胰腺癌患者的临床试验具有直接的转化意义。