MAB21L4缺失通过激活RET驱动鳞状细胞癌

上皮性鳞状细胞癌(SCC)通常起源于皮肤，表现为角质形成细胞增殖与终末分化间原本严密调控的稳态平衡被破坏。我们通过全转录组筛选发现，在分化角质形成细胞与皮肤鳞状细胞癌(cSCC)中存在表达模式相反的未知功能基因，从而鉴定出MAB21L4(C2ORF54)作为终末分化的执行因子可抑制癌变。人类cSCC类器官中MAB21L4的缺失会上调RET表达并促进恶性进展。除RET转录上调外，MAB21L4缺失还阻碍了CacyBP-Siah1 E3连接酶复合体对RET的招募，并降低其泛素化水平。在SCC类器官和体内肿瘤模型中，RET基因破坏或使用BLU-667(普拉西替尼)选择性抑制RET可在诱导分化的同时抑制SCC生长。总体而言，SCC发展早期MAB21L4的缺失通过增加RET表达阻断分化进程。这些结果表明靶向RET激活是治疗SCC的潜在治疗策略。意义：MAB21L4-CacyBP相互作用介导的RET下调是诱导表皮分化、抑制癌变的关键机制，提示RET抑制可能成为鳞状细胞癌的潜在治疗途径。