羟基喹啉类似物YUM70抑制GRP78诱导胰腺癌内质网应激介导的细胞凋亡

GRP78（葡萄糖调节蛋白，78 kDa）是内质网（ER）应激信号传导的关键调节因子。癌细胞高度增殖，对蛋白质合成和折叠有高需求，这导致ER承受显著应激。为应对ER应激并维持细胞稳态，细胞激活未折叠蛋白反应（UPR），其促进生存或凋亡性死亡。癌细胞利用UPR促进生存和生长。在本研究中，我们描述了一系列新型羟基喹啉GRP78抑制剂的发现。一个代表性类似物YUM70在体外抑制胰腺癌细胞生长，并在胰腺癌异种移植模型中显示出体内功效，且对正常组织无毒性。YUM70直接结合GRP78并使其功能失活，导致ER应激介导的细胞凋亡。一个YUM70类似物与BODIPY偶联显示化合物与GRP78在ER中共定位。此外，合成了YUM70-PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）以强制降解胰腺癌细胞中的GRP78。YUM70与拓扑替康和伏立诺他显示出强烈的协同细胞毒性。总之，我们的研究表明YUM70是一种新型ER应激诱导剂，作为单药或与拓扑异构酶和HDAC抑制剂联合用于胰腺癌具有临床前疗效。