致癌转录因子ERG通过下调IRS2抑制PI3K信号通路

导致ERG异常表达的基因组重排是前列腺癌中最常见的早期事件，并且显著富集伴随PTEN缺失的情况。基因工程小鼠模型显示，仅ERG过表达不足以诱导肿瘤发生，但结合PTEN缺失则会导致侵袭性表型。本文表明，致癌ERG通过直接转录抑制IRS2来抑制PI3K信号传导，从而降低RTK水平和活性。与此发现一致，ERG阳性的人类前列腺癌具有受抑制的AKT基因特征和IRS2的转录下调。尽管IRS2过表达可激活PI3K信号传导，以PI3K依赖的方式促进细胞迁移，但这并未完全重现PTEN缺失所见的表型，因为PI3K信号传导不如PTEN缺失情况下观察到的那么显著。重要的是，促进活跃PI3K信号传导的PTEN位点缺失是与ERG基因组重排共同发生的最显著的拷贝数变异之一。这项工作揭示了起始致癌事件如何直接影响次级伴随改变的选择，以在肿瘤进化过程中促进致癌信号传导。意义：这项工作揭示了起始致癌事件如何直接影响次级伴随改变的选择，以促进肿瘤发生。