ErbB2信号增强是雄激素信号抑制的早期适应，并在去势抵抗性前列腺癌中持续存在

目的：ErbB2活性在前列腺癌的一个亚群中增加，但该基因很少扩增。本研究旨在确定驱动ErbB2活性增加的机制及其在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展中的作用。实验设计：通过免疫组化、反相蛋白阵列和RNA测序，在细胞系、异种移植瘤和临床肿瘤的不同去势抵抗阶段研究ErbB2信号。在体外和体内测试对ErbB2抑制剂的敏感性。结果：通过针对磷酸化ErbB2的抗体的免疫组化检测，发现ErbB2激活存在于新辅助雄激素信号抑制（ASI）后根治性前列腺切除术的残留肿瘤中约26%的病例中，以及晚期CRPC中。通过免疫组化发现，新辅助治疗肿瘤中约75%表达ErbB3/ErbB2激活配体NRG1。在ASI处理后，前列腺癌细胞和异种移植瘤中NRG1 mRNA迅速增加，并且在ASI后的数据集中也增加。活性ERBB2剪接变体（d16ERBB2）的过表达在前列腺癌细胞中也于ASI后迅速增加，并在一部分CRPC中发现。所有模型中，ErbB2信号仍然对共价ErbB2抑制剂奈拉替尼敏感，奈拉替尼增强了去势反应，并抑制了具有ErbB2激活的去势抵抗性异种移植瘤的生长。结论：增加的ErbB2信号是ASI的快速适应，并导致去势抵抗。NRG1和d16ERBB2的增加有助于ErbB2信号的增强。强效的ErbB2拮抗剂可能增强去势敏感性前列腺癌对ASI的反应，而ErbB2磷酸化可能是CRPC中对ErbB2抑制剂有反应的肿瘤的生物标志物。转化意义：ErbB2信号的增加先前已被认为是前列腺癌雄激素信号抑制（ASI）耐药的机制，但针对未选择的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者进行ErbB2靶向治疗的临床试验获益甚微。在这项研究中，我们证明了ErbB2信号在ASI后早期增加，并在至少四分之一的晚期CRPC中持续存在，由NRG1配体或d16ERBB2剪接变体表达的增加驱动。ErbB2的共价抑制剂可阻断CRPC异种移植瘤中增加的ErbB2信号，并增强去势敏感性肿瘤对ASI的反应。NRG1和d16ERBB2的早期增加表明，强效共价ErbB2抑制剂可能广泛增强去势敏感性前列腺癌对ASI的反应。此外，针对磷酸化ErbB2的免疫组化可能是对ErbB2抑制有反应的CRPC的生物标志物。